海外创新药龙头研究系列（二）：诺和诺德NVO.N从管线变动趋势看MNC未来研发策略

强化降糖减重全球领先地位，内生+外延布局新兴治疗领域

西南证券研究发展中心2024年6月

分析师：杜向阳

执业证号：S1250520030002

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核心观点

从管线变动趋势看诺和诺德未来研发策略。诺和诺德的业务定位相对集中，其产品主要涉及糖尿病、肥胖、罕见病(包括血液病和生长障碍)以及其他慢性疾病(如动脉粥样硬化心血管疾病、心衰、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症)四大治疗领域。根据2024Q1季报，诺和诺德在研管线聚焦于GLP-1产品，研发方向主要集中在新型药剂开发和适应症扩展。截至2024Q1，诺和诺德的管线项目有70项，其中糖尿病领域26项(占比37%)，罕见病领域16项(占比23%)，心血管和新兴治疗领域16项(占比23%)，肥胖症领域12项（占比17%)。与2022年报所披露管线相比，2024Q1公司新增在研管线16项，主要聚焦肥胖症与慢性病领域。新管线布局主要包括ANGPTL3、MR、MARC1、LXR-α、PKR等靶点。2023-2024Q1诺和诺德共获批新药6种，现有慢性病管线中疑似消失2项（NN6020、NN6021），现有糖尿病管线疑似消失2项（NN9389、NN9917）。

罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点。诺和诺德2023-2024Q1罕见病领域获批上市管线三项，分别为Nedosiran（NN7022，用于治疗高草酸尿症）、Concizumab(NN7415，用于治疗B型血友病），Somapacitan（NN8640，用于因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的2.5岁及以上儿童患者)，覆盖TFPI、GH、LDHA药物靶点，进一步丰富了罕见病的治疗手段;2024Q1暂无上市药品。2023年诺和诺德罕见病领域新增在研管线1项(NN7536)，主要基于PKR靶点治疗镰状细胞贫血症,目前处于I/II期临床阶段;2024年新增在研药物1项(NN7537)，主要基于PKR靶点治疗骨髓增生异常综合症，目前处于I/II期临床阶段。

内分泌领域:持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位。诺和诺德不断深化降糖减重领域全球领导地位，进一步提高糖尿病治疗的创新标准，并着力开发领先的减重治疗解决方案组合。2023年以来诺和诺德降糖减重领域新上市适应症1项(NN9932)，主要围绕GLP-1R靶点用于治疗I型糖尿病;新增降糖减重在研管线8项，主要围绕GLP-1R单靶点和包括GLP-1R在内的双靶点作用机制，其中两项在研管线项目(NN9389、NN9917)疑似从管线中消失。1)降糖领域:诺和诺德产品组合覆盖口服抗糖药物、注射型GLP-1、胰岛素等所有治疗方式，并将糖尿病创新疗法拓展至心脏代谢和肾脏领域。在研管线持续推进，通过进一步提升创新标准以解决糖尿病护理中尚未满足的需求。2)减重领域:诺和诺德Wegovy?在美国的推出打开了肥胖症市场，公司着力打造差异化的产品组合，关注重点从单纯的减重扩展到改善超重/肥胖患者的健康状况。

慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张。诺和诺德2023年至今新增慢病领域管线6项，覆盖MR、ANGPTL3、VAP-1、NLRP3等靶点，主要治疗心血管疾病、MASH、帕金森病等适应症，用于治疗冠心病的NN9003靶点暂无披露;其中两项在研管线项目（NN6020、NN6021)疑似从管线消失。全球GLP-1类似物研发适应症从2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人I型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并发症等诸多领域。诺和诺德财报演示材料显示，除糖尿病、肥胖适应症外，司美格鲁肽在心血管疾病、MASH、CKD、阿尔兹海默症、心衰等领域均有适应症布局，且涉及多种作用机制和开发平台，均为潜在空间巨大的临床领域。

风险提示:创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险，医药行业政策风险等。

诺和诺德2024Q1新药管线总览

诺和诺德新药管线总览

诺和诺德的业务定位相对集中，其产品主要涉及糖尿病、肥胖、罕见病（包括血液病和生长障碍）以及其他慢性疾病（如动脉粥样硬化心血管疾病、心衰、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症）四大治疗领域。根据2024Q1季报，诺和诺德在研管线聚焦于GLP-1产品，研发方向主要集中在新型药剂开发和适应症扩展。截至2024Q1，诺和诺德的管线项目有70项，其中糖尿病领域26项（占比37%），罕见病领域16项（占比23%），心血管和新兴治疗领域16项（占比23%），肥胖症领域12项（占比17%)。

诺和诺德2022年报在研管线

Diabetes care
Project	Indication	Description
Oral semaglutide HD1 NN9924	Type 2 diabetes	Along-acting oral GLP-1analogue,25 and 50 mg, intended for once-daily oral treatment.
Icodec NN1436	Type 1and 2 diabetes	A long-acting basal insulin analogue intended for once-weekly treatment.
IcoSema NN1535	Type 2 diabetes	A combination of GLP-1 analogue semaglutide and basal insulinanalogue icodecintended foronce-weekly treatment.
FDC Sema - OW GIP NN9389	Type 2 diabetes	A combination of semaglutide and a long acting GIP analogue intended for once-weekly treatment.
CagriSema in T2D NN9388	Type 2 diabetes	A combination of amylin analogue cagrilintide and GLP-1 analogue semaglutide intended foronce-weekly treatment.
Glucose-sensitive insulin Type 1 and NN1845	2 diabetes	A glucose-sensitive insulin analogue intended for once-daily treatment.
Pumpsulin NN1471	Type 1 diabetes	A novelinsulinanalogue ideal for usein a closed loop pump device.
DNA Immunotherapy NN9041	Type 1 diabetes	A novel plasmid encoding pre-and pro-insulin intended for preservation of beta cellfunction.
Oral GLP-1 GIP NN9541 ow Oral Semaglutide	Type 2 diabetes	A combination of GLP-1/GIP co-agonist intended foronce-daily oral treatment.
NN9904	Type 2 diabetes treatment.	A pro-drug of semaglutide intended for once-weekly
SemaDapa FDC NN9917	Type 2 diabetes	Afixed dose combination of oral semaglutide and dapagliflozin, a SGLT2 inhibitor.
SOMA oral device DV3395	Type 1and 2 Adevice for the oral delivery of peptides and proteins. diabetes
Obesity care
Oral Sema Obesity NN9932	Obesity treatment.	A long acting GLP-1 analogue intended for once-daily
CagriSema NN9838	Obesity	A combination of amylin analogue cagrilintide and GLP-1 analogue semaglutide intended for once-weekly treatment.
PYY1875 NN9775	Obesity	A novel analogue of the appetite-regulating hormone, PYY,intended foronce-weekly treatment.
Oral Amycretin NN9487	Obesity foronce-daily oraltreatment.	Along-acting co-agonist of GLP-1and amylin intended

Rare Disease
Project	Indication	Description	Phase
Somapacitan NN8640	GHD² Haemophilia	A long-acting HGH³ derivative intended for once- weekly subcutaneous administration in children.
Concizumab NN7415	A or Bw/wo inhibitors	A monoclonal antibody against tissue factor pathway inhibitor(TFPI) intended for subcutaneous prophylaxis.
Nedosiran NN7022 Mim8	Primary Hyperoxaluria	An siRNA targeting lactate dehydrogenase A(LDHA) for once-monthly subcutaneous treatment. A next generation FVIII-mimetic bispecific antibody
NN7769	Haemophilia A w/wo inhibitors	for subcutaneous prophylaxis of haemophilia A regardlessof inhibitor status.
Etavopivat NN7535	Sickle cell disease	Second generation selective,small molecule PKR- activator intended for once-dailyoral administration.
NDec NN7533	Sickle cell disease	An oral combination of decitabine and tetrahydrouridine. Project is developed in collaboration with EpiDestiny.	●●oo
Other serious chronic diseases
Semaglutide NN9931	NASH4	Along-acting GLP-1 analogue for once-weekly subcutaneous treatment.
Semaglutide Alzheimer Alzheimer's NN6535		Along-acting GLP-1 analogue for once-daily treatment.
Ziltivekimab NN6018	CVD5	A once-monthly monoclonal antibody intended for inhibition ofIL-6activity.
Belcesiran NN6021	AATD6	An siRNA targeting Alpha-1-AntiTrypsin (AAT) for once monthly subcutaneous treatment.
FGF21 NASH NN9500	NASH4	Along-acting FGF21 analogue for once-weekly treatment.
ATTR-CM NN6019	CVD5	An anti-amyloid immunotherapy treatment.
DCR-AUD NN6020	Alcohol Use Disorder	An siRNA targeting ALDH2 for once-monthly subcutaneous treatment.
LxRa NN6582	NASH4	An siRNA targeting LXRa for once-monthly subcutaneous treatment.
MARC1 NN6581	NASH4	An siRNA targeting MARC1 for once-monthly subcutaneous treatment.

High dose. 2. GHD: Growth hormone deficiency. 3. HGH: Human growth hormone. 4. NASH: Non-alcoholic steatohepatitis. 5. CVD: Cardiovascular disease. 6. Alpha-1-AntiTrypsin Deficiency related liver disease. 7.This project also includes a phase 2b study in F4 in collaboration with Gilead.

诺和诺德2024Q1新药管线总览

诺和诺德新药管线总览

与2022年报所披露管线相比，2024Q1公司新增在研管线16项，主要聚焦肥胖症与慢性病领域。新管线布局主要包括ANGPTL3、MR、MARC1、LXR-α、PKR等靶点。

2023-2024Q1诺和诺德共获批新药6种，现有慢性病管线中疑似消失2项（NN6020、NN6021），现有糖尿病管线疑似消失2项（NN9389、NN9917）。

诺和诺德2024Q1季报在研管线

诺和诺德2022-2024Q1在研管线情况对比

罕见病

NN7533 NN7535 NN7769

NN7415 NN8640 NN7022

NN7536NN7537

已上市新增管线

肥胖症

NN9487 NN9775 NN9838

NN9932

NN9440

NN9536

NN9838

NN9441

NN9505NN9542

消失管线

糖尿病

NN1436 NN1471 NN1535

NN1845

NN9041

NN9388

NN9541NN9904

NN9924NN9904

NN9650NN9838

NN9917NN9389

慢性病

NN6018 NN6019 NN6021 NN6581NN6582NN9500

NN6535NN9931

NN6023 NN6941 NN9001 NN9003NN6022 NN6561

NN6020NN6021

数据来源：医药魔方，诺和诺德公司2022年报、2023年报、2024Q1季报，西南证券整理

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

诺和诺德2023-2024Q1罕见病领域获批上市管线三项，分别为Nedosiran（NN7022，用于治疗高草酸尿症）、Concizumab（NN7415，用于治疗B型血友病），Somapacitan（NN8640，用于因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的2.5岁及以上儿童患者），覆盖TFPI、GH、LDHA药物靶点，进一步丰富了罕见病的治疗手段；2024Q1暂无上市药品。2023年诺和诺德罕见病领域新增在研管线1项（NN7536），主要基于PKR靶点治疗镰状细胞贫血症，目前处于I/I期临床阶段；2024年新增在研药物1项（NN7537），主要基于PKR靶点治疗骨髓增生异常综合症，目前处于IVI期临床阶段。

2022年年报-2024Q1诺和诺德罕见病领域在研管线变动情况

2022	2024Q1	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（美国）	最高研发阶段（中国）
Nedosiran(NN7022)	Nedosiran(NN7022)	LDHA:ASGPR	RNAi疗法;ASGPR配体	Dicerna Pharmaceuticals(NovoNordisk);AlnylamPharmaceuticals	高草酸尿症	批准上市（2023.9,US）	临床前
					终末期肾病	Ⅱ期临床
Concizumab（NN7415）	Concizumab（NN7415）	TFPI	anti-TFPI单抗	Novo Nordisk	B型血友病	批准上市（2023.4,CA）	临床前
					A型血友病	申请上市	临床前
Somapacitan（NN8640）	Somapacitan（NN8640）	GH	GH类似物	Novo Nordisk	生长激素缺乏症	批准上市（2020.9US成人;2021.1 JP；2021.3EU；2023.4儿童）	Ⅲ期临床
					生长迟缓	川期临床	川期临床
					特发性矮小	II期临床	川期临床
					小于胎龄儿	川期临床	川期临床
					特纳综合征	I期临床	川期临床
					努南综合征	川期临床	川期临床
NN7769	NN7769	factorlXa;factor Xa	nti-factor IXa/factor X双特异性抗体	Genmab;Novo Nordisk	A型血友病	川期临床	三期临床
NN7535	NN7535	PKR	PKR激动剂	Forma Therapeutics(Novo Nordisk)	镰状细胞病	I/期临床	临床前
					地中海贫血	Ⅱ期临床	临床前
					贫血	Ⅱ期临床	临床前
NN7533	NN7533	CD;DNMT	DNMT抑制剂;核苷类似物;CD抑制剂	EpiDestiny;Novo Nordisk	非小细胞肺癌	Ⅱ期临床	临床前
					镰状细胞病	Ⅱ期临床	临床前
					淋巴瘤	期临床	临床前
NN7536	Etav opivatThalassemia	PKR	PKR激动剂	Forma Therapeutics(Novo Nordisk)	镰状细胞病	I/I期临床	申报临床
					贫血	Ⅱ期临床
NN7537	Etav opiv at MDS	PKR	PKR激动剂	Forma Therapeutics(Novo Nordisk)	镰状细胞病	I/I期临床	申报临床
					地中海贫血	Ⅱ期临床
					贫血	Ⅱ期临床
					骨髓增生异常综合症	Ⅱ期临床

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

诺和诺德在罕见病领域由点到面有选择地扩展适应症布局，从血友病到罕见血液病、从生长障碍到罕见内分泌疾病逐步拓展，内生（所有诺和诺德技术平台，如单抗、肽、siRNA、小分子、基因编辑等）+外延（如2seventy bioTM、Forma Therapeutics)并举以加速产品线建设，进一步提升新品商业竞争力及区域间上市速度。公司的RareD战略专注于三大罕见病领域：罕见出血性疾病（如血友病、格兰兹曼血小板减少症等，其中血友病2023年全球市场规模高达130亿美元）、血红蛋白疾病（如镰状细胞病、地中海贫血，2023年该疾病领域全球市场规模约为20亿美元）、生长障碍（2022年长效生长激素产品上市前全球市场规模约为22亿美元）。

诺和诺德罕见病领域战略布局及在研管线重要里程碑

		2024	2025	2026	2027
		2024	2025	2026	2027
RED	Somapacitan,GA,I,usyndrome,Noonan syndrome	Phase3
RBD	Concizumab, HAwI/HBwI		Submissio	n
	Concizumab, HA/HB		Submissio	n
	Mim8, HA/HAwI	Phase3
	etavopivat,Sickle cell disease		Phase	3
	Mim8,Acquired haemophilia A			Phase	3
	NDec,Sickle cell disease	Phase	2
	etavopivat,Thalassemia	Phase	2
	Nedosiran,PH1,paediatric		Phase	2

诺和诺德罕见病领域发展历程

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

2024年5月13日，诺和诺德宣布Mim8（NNC0365-3769/denecimig）治疗血友病A的Ila期FRONTIER-2研究达到主要终点。基于该积极结果，诺和诺德将在今年内提交Mm8的上市申请。Mim8是诺和诺德利用Genmab的DuoBody技术平台开发的一款模拟凝血因子VIIa（FVIIla）作用的双抗，可桥接凝血因子IXa（FIXa）和凝血因子X（FX）从而替代FVII，其凝血活性约为艾美赛珠单抗的15倍。目前，全球血友病上市药物中仅5款为非凝血因子类药物，分别为Concizumab（商品名：Ahemo?，诺和诺德）、etranacogene dezaparvovec（商品名：Hemgenix®，CSL）、fidanacogene elaparvovec（商品名：Beqvez?，辉瑞）、valoctocogene_roxaparvovec（商品名：Roctavian?，BioMarin）和艾美赛珠单抗（商品名：Hemlibra?，罗氏），其中仅Roctavian?和艾美赛珠单抗获批用于血友病A患者。

FRONTIER-2研究是一项多中心、随机、开放标签、对照临床试验（N=254），评估每周1次Mim8和每月1次Mim8预防治疗伴或不伴抑制物的青少年和成人血友病A患者的疗效和安全性，主要终点为治疗出血次数。结果显示：1）既往未接受预防治疗的血友病A患者中，与未接受预防治疗的患者组相比，每周1次Mim8组和每月1次Mim8组患者治疗出血次数分别降低97%、99%;此外，每周1次Mim8组和每月1次Mm8组分别有86%、95%的患者报告无治疗出血事件，而未接受预防治疗的患者组这一比例为0%。2）既往接受凝血因子类似物作为预防治疗的血友病A患者中，与接受凝血因子类似物作为预防治疗的患者组相比，每周1次Mim8组和每月1次Mim8组患者的出血次数分别降低48%、43%。此外，每周1次Mim8组和每月1次Mim8组分别有66%和65%的患者报告无治疗出血事件。安全性方面，Mim8在FRONTIER2研究中表现与既往研究一致。未见报告死亡或血栓栓塞事件，

Mim8I/II期中期数据显示PKPD曲线支持每周至每月小剂量给药

Mim8 pharmacokinetic properties support weeklyandmonthlydosing

Higher potency of Mim8vs emicizumab enablinga lowdosing volume

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

Concizumab（商品名：AIhemo?）是一款靶向组织因子途径抑制物（TFPI）的人源IgG4单克隆抗体。TFPI是控制凝血启动阶段的一种抗凝蛋白，通过抑制凝血因子VIla-组织因子-凝血因子Xa（FVIla-TF-FXa）复合物的生成削弱外源性凝血途径。Concizumab通过双重机制发挥促凝血作用：1）高亲和力竞争性结合TFPI的Kunitz型蛋白酶抑制剂2（KPI-2）结构域，阻止TFPI与FXa结合；2）阻止TFP对TF-FVIa复合物的抑制。Explorer-7是一项随机、开放标签临床试验，共纳入133例患者，旨在评估Concizumab（每日1次，皮下注射）在伴有抑制物的A或B型血友病患者中预防出血的有效性和安全性。患者被随机（1:2）分成两组，一组不采取预防措施至少24周（第1组），另一组采取Concizumab预防治疗至少32周（第2组），或者患者被非随机分配接受Concizumab预防治疗至少24周（第3组和第4组）。在3名接受Concizumab治疗的患者（其中1人来自Explorer-7试验）发生非致死性血栓栓塞事件后，Concizumab治疗暂停，之后采用负荷剂量1.0mg/kg/天，之后0.2mg/kg/天（可根据第4周Concizumab血浆浓度调整）剂量重新开始治疗。在纳入的133名患者中，19人被随机分配到第1组，33人被随机分配到第2组；其余81人被分配到第3组和第4组。第1组估计平均年出血率为11.8次（95%Cl:7.0-19.9），第2组为1.7次（95%CI:1.0-2.9）（RR=0.14；95%Cl: 0.07-0.29）。接受Concizumab治疗患者（第2、3、4组）总体中位年出血率为0次。重新开始Concizumab治疗后没有关于血栓栓塞事件的报告，随时间推移Concizumab血浆浓度保持稳定。

2022年8月，诺和诺德基于I期Explorer-7研究的积极数据向FDA就Concizumab用于预防治疗伴抑制物的A型和B型血友病的生物制品许可申请（BLA），2023年4月收到FDA发出的完整回复函（CRL）。FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息以确保Concizumab按预定方案给药，还需提交Concizumab生产过程材料文件。根据诺和诺德Capital Markets Day 2024,该项BLA预计2024年重新递交。

Explorer-7试验中每组患者年出血率数据

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

PKR（pyruvate kinase-R，R型丙酮酸激酶）靶点用于治疗镰刀形细胞贫血症的机制主要包括调节细胞凋亡、影响信号转导和促进自噬。通过激活PKR可以清除异常红细胞、促进正常红细胞的生长和分化，从而改善贫血症状。此外，PKR还具有抗病毒作用，抑制病毒复制，为治疗提供额外益处。PKR靶点治疗仍存在一些挑战，PKR激活可能导致细胞凋亡过度，对正常细胞造成损害；且可能干扰细胞内信号转导，导致其他生理功能异常等。全球范围内PKR靶点在研管线主要集中在I/I期临床阶段，Agios的mitapivat于2022年11月欧盟获批。

Etavopivat是一款选择性PKR激动剂，可通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量，使得细胞能够携带更多氧气、增加ATP产量，并减少溶血与镰状细胞的产生，进而改善其可变形性、膜修复能力、红细胞健康状况以及寿命，目前正被开发用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）。Etavopivat原本为FormaTherapeutics公司的首发管线，2022年9月诺和诺德和FormaTherapeutics达成最终协议，诺和诺德以20美元/股现金收购Forma，总股本价值为11亿美元，补充了诺和诺德在罕见血液病领域的管线布局。此前1期临床试验中Etavopivat已展现良好耐受性，并显示出具有改善红细胞健康、增加血红蛋白含量（Hb≥1g/dL:73.3%）、减少复发性血管闭塞危象（VOC）症状与改善患者生活品质的潜力。Etavopivat目前正于Hibiscus全球I/I期临床试验，评估其在SCD患者中的疗效与安全性。此外，另一项Gladiolus临床2期试验也正在进行中，以评估用于于输血依赖性SCD及地中海贫血症（thalassemia）的血红蛋白遗传性疾病患者中的作用。2020年2月，该药曾获FDA授予的快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格，以及欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格认定。2023年12月，诺和诺德向CDE递交了Etavopivat临床试验申请并获受理。

PKR靶点作用机制

PKR靶点全球在研管线情况

药品名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（美国）	最高研发阶段（中国）
mitapivat	PKR	PKR激活剂	Agios Pharmaceuticals	丙酮酸激酶缺乏症	批准上市(2022.11，EU)	临床前
				镰状细胞病	I/期临床	临床前
				地中海贫血	川期临床	临床前
Etavopivat	PKR	PKR激动剂	FormaTherapeutics(NovoNordisk)	镰状细胞病	期临床	申报临床
				贫血	Ⅱ期临床	临床前
				骨髓增生异常综合症	Ⅱ期临床	申报临床
AG-946	PKR	PKR激动剂	Agios Pharmaceuticals	骨髓增生异常综合征	Ⅱ期临床	临床前
AG-946	PKR	PKR激动剂	Agios Pharmaceuticals	镰状细胞病	\|期临床	临床前
AG-519	PKR	PKR激活剂	Agios Pharmaceuticals	丙酮酸激酶缺乏症	1期临床	临床前
BT-119	PKR;PDE9;EED	NA	赛诺哈勃药业	未知/待定	临床前	临床前
PKR inhibitor	PKR	PKR抑制剂	Protekt Therapeutics	阿尔茨海默病	临床前	临床前
PKR program	PKR	NA	Cloud Pharmaceuticals	癌症	临床前	临床前
WO2022170200	PKR;PKM2	PKR激活剂;PKM2激活剂	Global BloodTherapeutics(Pfizer)	镰状细胞病	临床前	临床前
WO2022170200	PKR;PKM2	PKR激活剂;PKM2激活剂	Global BloodTherapeutics(Pfizer)	β-地中海贫血	临床前	临床前

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

诺和诺德不断深化降糖减重领域全球领导地位，进一步提高糖尿病治疗的创新标准，并着力开发领先的减重治疗解决方案组合。2023年以来诺和诺德降糖减重领域新上市适应症1项（NN9932），主要围绕GLP-1R靶点用于治疗II型糖尿病；新增降糖减重在研管线8项，主要围绕GLP-1R单靶点和包括GLP-1R在内的双靶点作用机制，其中两项在研管线项目（NN9389、NN9917）从管线中消失。

2022年年报-2024Q1诺和诺德降糖减重领域在研管线变动情况

药物名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段 (美国）	最高研发阶段（中国）
NN9932	GLP-1R	GLP-1R激动剂	EmisphereTechnologies(NovoNordisk)	型糖尿病	批准上市(2019.9,US)	申请上市
NN9838	amylin;GLP-1R	GLP-1R激动剂；amylin类似物	Novo Nordisk	型糖尿病	期临床	期临床
				心血管疾病	期临床	期临床
				糖尿病肾病	嘲临床	嘲临床
NN9536	GLP-1R	GLP-1R激动剂	NovoNordisk	慢性肾病	川期临床	期临床
NN9389	GLP-1R:GIPR	GIP类似物;GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	型糖尿病	期临床	临床前
NN9389	GLP-1R:GIPR	GIP类似物;GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	肥胖	\|期临床
NN9505	GLP-1R	GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	肥胖	期临床
NN9650	GLP-1R;GIPR	GIPR激动剂； GLP-1R激动剂	NovoNordisk	糖尿病	期临床
NN9542	GLP-1R;GIPR	GIPR激动剂； GLP-1R激动剂	NovoNordisk	肥胖	期临床
NN9917	SGLT2;GLP-1R	SGLT2抑制剂;GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	糖尿病	1期临床	临床前
NN9490	AMYR;GLP-1R	GLP-1R激动剂;AMYR激动剂	NovoNordisk	肥胖	1期临床	临床前
NN9904	GLP-1R	GLP-1R激动剂	NovoNordisk	型糖尿病	期临床
NN9441	CB1	CB1反向激动剂	Inversago Pharma(Novo Nordisk)	肥胖	临床前	临床前

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

降糖领域：诺和诺德产品组合覆盖口服抗糖药物、注射型GLP-1、胰岛素等所有治疗方式，并将糖尿病创新疗法拓展至心脏代谢和肾脏领域。在研管线持续推进，通过进一步提升创新标准以解决糖尿病护理中尚未满足的需求。减重领域：诺和诺德Wegovy?在美国的推出打开了肥胖症市场，公司着力打造差异化的产品组合，关注重点从单纯的减重扩展到改善超重/肥胖患者的健康状况。

预计2023年诺和诺德降糖领域全球市场份额达33.8%1

诺和诺德推出Wegovy?打开肥胖领域市场（丹麦克朗，10亿）

诺和诺德降糖领域产品布局

www.SwSU.UUII.Cm

诺和诺德减重领域产品布局

1.2 内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

诺和诺德降糖领域在研管线重要里程碑

		2024	2025	2026	2027
Injectableincretins	FLOW,semaglutide1mg,CKD	Su	bmission
	STRIDE,semaglutide1mg,PAD	Ph3
	FocUs,semaglutide 1 mg, DR
	FocUs,semaglutide 1 mg, DR		Phase	3
	CagriSema,sema and cagri FDC	Phase	3
	Amycretin,GLP-1/amylin		Phase 2
	OW GIP/GLP-1	Phase2
	OM GIP/GLP-1	Phase	1
Oralincretins	Oral semaglutide 25/50 mg	Submission	1
	sOUL,oral sema 14 mg, CVOT	Ph3
	ow Oral semaglutide	Phase	1
Insulinand othertherapies	Insulin icodecOWbasal insulin	Regul	atorydecisi	on2
	IcoSemaOW basal insulin and GLP-1 FDC	Ph3
	Monlunabant (INV-202)OralCB1Rinverseagonist,DKD	Phase 2
	GELA1OMultrasound for T2D	Phase	2
Type1diabetes	Insulins (Pumpsulin,GSI)	Proof of co	ncept(Phase	1) complete	d in2022
	DNA therapies	Phase1
	Cell-based therapies	3projects in	research

诺和诺德减重领域在研管线重要里程碑

		2024	2025	2026	2027
Obesity	SELECT,sema 2.4mg,CVT		Regulatorydecisionin USand EU
	STEP HFpEF1,sema 2.4mg		Regulatorydecision in USand EU
	Oral semaglutide,25and 50 mg	Ph3
	Semaglutide 7.2 mg	Phase3
	CagriSema	Phase3
	Monlunabant (INV-202) Oral CB1Rinverseagonist	Phase2
	OW GIP/GLP-1	Phase 2
	GELA² Peripheral focused ultrasound	Phase2
	INV-347 Oral CB1R inverse agonist	Phase 1
	Amycretin OW sc and ODoral co-agonist3	Phase 1

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1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

口服司美格鲁肽为患者提供更便捷的用药方式，减重疗效优异。PIONEER-4、10结果表明，口服司美格鲁肽（14mg）较利拉鲁肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更为优异；不良反应与皮下注射GLP-1RA相似。肩对肩比较司美格鲁肽的SUSTAIN系列研究与口服司美格鲁肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。

口服小分子GLP-1RA较多肽类药物用药更为便捷。1）口服药物生物利用度高，对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服给药方式能够大大提高依从性；2）小分子药物生产成本远低于生物药，生产工艺相对成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好。多肽通常起源于内源性物质，整体安全性相对可控。从全球研发来看，小分子长期临床疗效仍待考察。

与注射剂型（左）相比，司美格鲁肽口服剂型（右）降糖效果可比（T2DM，肩对肩比较）

SUSTAIN trials with subcutaneous semaglutide

PIONEER programme with oral semaglutide

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

诺和诺德的创新分子CagriSema是一款复方制剂，包含2.4mg长效胰淀素受体类似物（Amylinreceptors，AMYR）Cagrilintide和2.4mg长效GLP-1RA司美格鲁肽，每周一次皮下给药。Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物，对天然胰淀素和降钙素受体都有激动作用。2023ADA大会公布CagriSema一项I期临床试验数据，在BM≥27kg/m2且患有2型糖尿病患者中，与司美格鲁肽或Cagrilintide单药治疗相比，CagriSema可显著减轻患者体重，32周治疗后较基线平均减重：CagriSema 15.6% vs 司美格鲁肽8.1%vs Cagrilintide 5.1%，超过一半的患者治疗时减重≥15%；HbA1c平均下降：CagriSema 2.18%vs 司美格鲁肽1.79%vs Cagrilintide 0.93%。肩对肩比较，CagriSema 32周减重效果与SURMOUNT-2研究中15mg替尔泊肽治疗72周数据接近（15.7%）。

CagriSema已启动3项全球期临床试验，主要针对超重/肥胖适应症。2022年11月CagriSema启动用于超重/肥胖适应症的全球Ⅱ期临床试验（REDEFINE1），2023年启动一项用于伴有超重/肥胖的2型糖尿病适应症的全球II期研究（REDEFINE2）、项用于伴有心血管疾病的肥胖人群的全球Ⅲ期研究（REDEFINE3）。

CagriSema进展中的Il期临床管线
CagriSema治疗后HbA1c及体重变化

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

●2024年3月，诺和诺德在CapitalMarkets Day2024上介绍了两款备受关注的全新减重药物，分别为GLP-1R/胰淀素受体双靶点激动剂Amycretin和口服小分子CB1R反向激动剂Monlunabant。

Amycretin：诺和诺德GLP-1+Amylin双激动剂Amycretin共开发了口服（NN9487）和皮下注射（NN9490）两种剂型，此次会议公布了口服Amycretin的期临床初步数据，皮下剂型的期数据预计2025年获得。16位受试者平均基线体重为89kg，接受每日□服1次Amycretin治疗12周后体重下降幅度达13.1%；而安慰剂组受试者的体重下降幅度仅为1.1%。此外，Amycretin出展现良好的药代动力学特性及与其所开发的GLP-1类疗法相似的良好安全性、耐受性以及不良反应。

●Monlunabant：2023年8月，诺和诺德宣布收购加拿大公司Inversago pharma，如果实现某些开发和商业里程碑，交易总额可高达10.75亿美元。Inversago的领先资产包括口服CB1反向激动剂Monlunabant（INV-202）。CB1是一种大麻素受体，在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥重要作用，INV-202被设计可优先阻断周围组织（如脂肪组织、胃肠道、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉和肺部）中的受体蛋白CB1。Monlunabant的i期研究结果显示，第28天Monlunabant组平均体重减轻了3.5kg（3.3%），而安慰剂组则增加了0.6kg（0.5%），具有统计学意义；Monlunabant具有良好的安全性和耐受性，最常见的副作用是胃肠道反应。Monlunabant作为口服小分子在减重适应症的疗效值得期待。

口服Amycretin结构设计（左）及I期临床试验数据（右）

MonlunabantI期临床数据显示出减重潜力

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

诺和诺德2023年至今新增慢病领域管线6项，覆盖MR、ANGPTL3、VAP-1、NLRP3等靶点，主要治疗心血管疾病、MASH、帕金森病等适应症，用于治疗冠心病的NN9003靶点暂无披露；其中两项在研管线项目（NN6020、NN6021）从管线消失。

2022年年报-2024Q1诺和诺德慢病领域在研管线变动情况

2022	2024Q1	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（美国）	最高研发阶段（中国）
NN6535	NN6535	GLP-1R	GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	Ⅱ型糖尿病	批准上市（2017.12，US）	批准上市
NN9931	NN9931	GLP-1R	GLP-1R激动剂	Novo Nordisk	Ⅱ型糖尿病	批准上市（2018.2，EU）	批准上市
NN6018	NN6018	IL-6	antilL-6单抗	MedImmune(AstraZeneca);CorvidiaTherapeutics(NovoNordisk)	心血管风险	川期临床	川期临床
	NN6023	MR	MR拮抗剂	Novo Nordisk;亨利医药	慢性肾病	川期临床	川期临床
					高血压	川期临床	川期临床
					心力衰竭	I期临床
					糖尿病肾病	1期临床	1期临床
	NN9003	N/A	心肌细胞	Heartseed;Novo Nordisk	射血分数降低的心力衰竭	I期临床	临床前
	NN9003	N/A	心肌细胞	Heartseed;Novo Nordisk	冠心病	Ⅱ期临床	临床前
NN6019	NN6019	TR	anti-TTR单抗	Novo Nordisk;Prothena	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	Ⅱ期临床	临床前
NN6581	NN6581	MARC1	RNAi疗法	NovoNordisk	非酒精性脂肪性肝炎	1期临床	临床前
NN6582	NN6582	LXR-α	RNAi疗法	Novo Nordisk	非酒精性脂肪性肝炎	1期临床	临床前
NN9500	NN9500	FGF21	FGF21类似物	Novo Nordisk	非酒精性脂肪性肝炎	Ⅱ期临床	1期临床
					非酒精性脂肪性肝病	1期临床	1期临床
					肥胖	期临床
NN6581	NN6581	MARC1	RNAi疗法	Novo Nordisk	非酒精性脂肪性肝炎	1期临床	临床前
NN6582	NN6582	LXR-α	RNAi疗法	Novo Nordisk	非酒精性脂肪性肝炎	1期临床	临床前
	NN6022*	NLRP3	NLRP3抑制剂	Novo Nordisk;Ventus Therapeutics	代谢疾病	1期临床	临床前
	NN6941	ANGPTL3	anti-ANGPTL3单抗	Novo Nordisk	血脂异常	1期临床	临床前
	NN9001	N/A	干细胞疗法	Novo Nordisk	帕金森病	1期临床	临床前
	NN6561	VAP-1	VAP-1抑制剂	Ube Industries;Novo Nordisk	代谢相关脂肪型肝炎	1期临床	临床前
NN6021（2024Q1季报管线未披露）	NN6021	A1AT;ASGPR	RNAi疗法;ASGPR配体	Dicerna Pharmaceuticals(Novo Nordisk)	α1-抗胰蛋白酶缺乏症	Ⅱ期临床	临床前
NN6020（2023年报管线未披露）		ALDH2	siRNA	Novo Nordisk	酒精中毒	1期临床	临床前

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1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

全球GLP-1类似物研发适应症从2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人I型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并发症等诸多领域。诺和诺德财报演示材料显示，除糖尿病、肥胖适应症外，司美格鲁肽在心血管疾病、MASH、CKD、阿尔兹海默症、心衰等领域均有适应症布局，且涉及多种作用机制和开发平台，均为潜在空间巨大的临床领域。

GLP-1药物多器官作用机制

GLP-1 mechanism of action when blood sugar levels increase

诺和诺德心血管及新型治疗领域在研管线重要里程碑

		2024		2025	2026	2027
ASCVD	Ziltivekimab,ASCVD and CKD	Phase		3
	Ziltivekimab, AI			Phase	3
	Ocedurenone,uHTN +/- CKD	Ph3			Phase3(CVO	T)
	Anti-ANGPTL3,Dyslipidaemia	Phase		1
Heartfailure	Ziltivekimab, HFpEF			Phase	3
	Ocedurenone,HpEF			！	Phase3
	PRX004,ATTR-CM	Phase2
	HS-001,HFrEF,stes	Phase		1
MASH	ESSENCE,semaglutide2.4mg,F2-F3c
	ESSENCE,semaglutide2.4mg,F2-F3c		Part1 Ph		ase 3(Part 2	)
	Combination with Gilead, F4csemaglutide2.4mg,FXR,ACCinhibitor		Phase2
	FGF-21,F3-F4c		Phase2
	VAP-1i, F3-F4c		Phase 1
	MARC1,siRNA,F3-F4C		Phase 1
	LXR(a), siRNA,F2-F3c		Phase	1

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

MASH药物的研发主要针对三种不同致病过程：脂肪变性、炎症和纤维化。从致病源种延伸出四种不同的治疗路径：1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导；3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。

司美格鲁肽：单药与联用全面推进，可显著改善MASH组织学症状。2020年诺和诺德公布了司美格鲁肽治疗MASH的I期数据，总计320名MASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。结果表明所有剂量司美格鲁肽治疗与安慰剂相比都显著改善消除MASH症状的患者比例，其中，接受最高剂量司美格鲁肽治疗组患者中，58.9%患者NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。司美格鲁肽除了单药疗法外，还在探索与恩格列净（SGLT2）的联用疗法（I），及与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor的联用疗法（II）。

司美格鲁肽I期数据良好

Semaglutide showed resolution of NAsHwithno worseningof fibrosisversusplacebo inthetrial

Themost common adverse eventswere gastrointestinal events,consistent with GLP-1receptoragonists
B Improvement in Liver Fibrosis Stage with No Worsening of NASH (confirmatory secondary end point)

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.1慢病领域在研靶点:盐皮质激素受体(MR)

MR（mineralocorticoidreceptor，盐皮质激素受体）靶点用于高血压的作用机制主要包括调节肾脏功能、激素分泌和心肌细胞功能等。高血压患者肾脏功能受损，水盐排泄障碍引起血压升高，MR靶点可以影响肾脏对水盐的排泄和重吸收，调节体内水盐平衡；MR靶点可调节肾脏分泌的激素，如抑制肾素和血管紧张素分泌从而降低血压；此外，MR靶点还可改善心肌细胞功能，心肌细胞功能受损会导致心肌肥厚和心衰等疾病发生，进而引起血压升高。

2023年10月，诺和诺德以高达13亿美元的交易额从KBP Biosciences获得可用于心血管和肾脏疾病的高血压控制药物Ocedurenone。加强CVD管线布局。Ocedurenone是一种口服小分子非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），目前正在开展用于治疗未得到控制的高血压合并晚期慢性肾病（CKD）患者的Ⅱ期CLARION-CKD试验预计2024年9月完成。不受控制高血压是指一个人在接受两次或以上的降压治疗后血压仍然很高。Ocedurone已在包括II期BLOCK-CKD试验在内的9项临床试验中开展研究，BLOCK-CKD试验已达主要终点。在12周随机试验中，0.25mgOcedurenone组收缩压（SBP）下降11.5mmHg，而0.5mgOcedurenone组SBP下降15.9mmHg，其强效降压作用有望降低心衰和慢性肾病的不良后果风险。此外，Ocedurenone半衰期长（\~50h），高钾血症风险低（<1%），并且无类固醇副作用，与已上市的药物如螺内酯相比安全性更高。诺和诺德预计在未来几年启动进一步的Ⅱ期临床（uHTN+/-CKD和HFpEF CVOT）。

MR靶点作用机制

Ocedurone临床数据

·Ocedurenone has potent sustained blood pressure lowering effect · High affinity for the MR and long half-life \~50 hours Differentiator safety

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.1慢病领域在研靶点:盐皮质激素受体(MR)

MR靶点在研管线进展情况

药品名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段 (美国）	最高研发阶段（中国）
非奈利酮	MR	MR拮抗剂	Bayer	蛋白尿	批准上市(2021.7,US)	批准上市(2022.6)
艾沙利酮	MR	MR拮抗剂	Exelixis;Daichi Sankyo	高血压	批准上市(2019.1,JP)	临床前
Carospir	MR:AR	MR拮抗剂;AR拮抗剂	Cmp Pharma	高血压	批准上市(1969.1,US)	临床前
氢氯噻嗪+螺内酯	MR;NCC:AR	MR拮抗剂;AR拮抗剂;NCC抑制剂	Pfizer	肾病综合征	批准上市(1961.1,US)	临床前
螺内酯	MR;AR	MR拮抗剂;AR拮抗剂	Searle(Pfizer)	醛固酮过多症	批准上市(1960.1,US)	批准上市(2020.9)
坎利酮	MR	MR拮抗剂	Searle(Pfizer)	腹水	批准上市(1957.12,US/JP/EU)	临床前
依普利酮	MR	MR拮抗剂	Pfizer	慢性肾病	川期临床	批准上市(2023.8)
非奈利酮	MR	MR拮抗剂	Bayer	慢性肾病	川期临床	临床前
				射血分数保留的心力衰竭	三期临床	临床前
				急性失代偿性心力衰竭	川期临床	临床前
				醛固酮过多症	1期临床	临床前
Ocedurenone	MR	MR拮抗剂	Novo Nordisk;亨利医药	心力衰竭	Ⅱ期临床
Ocedurenone	MR	MR拮抗剂	Novo Nordisk;亨利医药	糖尿病肾病	1期临床	1期临床
LY2623091	MR	MR拮抗剂	EliLily	慢性肾病;高血压	Ⅱ期临床	临床前
balcinrenone	MR	MR拮抗剂	AstraZeneca	糖尿病肾病	Ⅱ期临床	申报临床
阿帕利酮	MR	MR拮抗剂	Mitsubishi Tanabe Pharma	糖尿病肾病	Ⅱ期临床	临床前
PF-03882845	MR	MR拮抗剂	Pfizer	糖尿病肾病	1期临床	临床前
RU 26988	MR	MR拮抗剂	Roussel Uclaf (Sanofi)	高血压	1期临床	临床前
CS30001	MR	MR拮抗剂	微芯生物	慢性肾病	临床前	临床前
DSR-71167	CA;MR	MR拮抗剂;CA抑制剂	Sumitomo Pharma	高血压	临床前	临床前
NX2466	MR	MR拮抗剂	南新制药	糖尿病肾病;心力衰竭	临床前	临床前
SM-368229	MR	MR拮抗剂	Sumitomo Pharma	高血压;心力衰竭	临床前	临床前
WO2021078135	MR	MR拮抗剂	东阳光药	高血压;心力衰竭	临床前	临床前

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1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.2慢病领域在研靶点:血管生成素样蛋白(ANGPTL3)

ANGPTL3（angiopoietin-like3，血管生成素样蛋白）靶点通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶活性，调节甘油三酯和胆固醇代谢，从而影响血脂水平。ANGPTL3靶点可降低甘油三酯水平，同时调节高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）代谢，改善血脂异常；此外，ANGPTL3靶点还可能控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的产生清除。ANGPTL3靶点是全球在研管线中相对拥挤的领域，Regeneron的Evinacumab最早于2021年2月在美国获批上市，并一跃成为纯合子型家族性高胆固醇血症的突破性疗法。目前诺和诺德在研管线(NN6491/NNC0491-6075)处于I期临床阶段，预计完成时间为2025年3月。

ANGPTL3靶点作用机制

ANGPTL3靶点在研管线情况

药品名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（全球）	最高研发阶段（中国）
Evinacumab	ANGPTL3	anti-ANGPTL3单抗	RegeneronPharmaceuticals;UltragenyxPharmaceutical	纯合子型家族性高胆固醇血症	批准上市(2021.2，US)	临床前
Evinacumab	ANGPTL3	anti-ANGPTL3单抗	RegeneronPharmaceuticals;UltragenyxPharmaceutical	急性胰腺炎	I期临床	临床前
ARO-ANG3	ANGPTL3	RNAi疗法	Arrowhead Pharmaceuticals	混合型高脂血症	Ⅱ期临床	临床前
ARO-ANG3	ANGPTL3	RNAi疗法	Arrowhead Pharmaceuticals	高甘油三酯血症	\|期临床	临床前
LNA043	ANGPTL3	ANGPTL3类似物	Novartis	膝骨关节炎	Ⅱ期临床	Ⅱ期临床
LNA043	ANGPTL3	ANGPTL3类似物	Novartis	关节软骨损伤	I期临床	Ⅱ期临床
SHR-1918	ANGPTL3	NA	恒瑞医药	纯合子型家族性高胆固醇血症	Ⅱ期临床	Ⅱ期临床
solbinsiran	ANGPTL3	RNAi疗法	Dicerna Pharmaceuticals(NovoNordisk);Eli Lilly	混合型高脂血症	Ⅱ期临床	临床前
vupanorsen	ANGPTL3:ASGPR	ASGPR配体;反义疗法	Akcea Therapeutics(lonisPharmaceuticals);Pfizer	心血管风险	Ⅱ期临床	\|期临床
VSA003	ANGPTL3	RNAi疗法	维亚臻生物	纯合子型家族性高胆固醇血症	Ⅱ期临床	\|期临床
				混合型高脂血症	期临床	\|期临床
				杂合子型家族性高胆固醇血症	申报临床	申报临床
LNA043	ANGPTL3	ANGPTL3类似物	Novartis	关节置换术	1期临床
SHR-1918	ANGPTL3	NA	恒瑞医药	高胆固醇血症	\|期临床	\|期临床
CTX310	ANGPTL3	基因编辑疗法	CRISPR Therapeutics	心血管疾病	期临床	临床前
IONIS-ANGPTL3Rx	ANGPTL3	反义疗法	Akcea Therapeutics(lonisPharmaceuticals)	血脂异常	\|期临床	临床前
JS401	ANGPTL3	RNAi疗法	润佳医药;君实生物	血脂异常	\|期临床	1期临床
LY3475766	ANGPTL3:ANGPTL8	anti-ANGPTL3/ANGPTL8单抗	Eli Lilly Cambridge Science	血脂异常	\|期临床	临床前
NNC0491-6075	ANGPTL3	anti-ANGPTL3单抗	Novo Nordisk	心血管疾病	1期临床	临床前

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.3慢病领域在研靶点:线粒体基质受体蛋白1(MARC1)

●MARC1（mitochondrialamidoxime-reducing component1，线粒体基质受体蛋白1）靶点作用于非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）机制主要包括：1）调节脂肪代谢：MARC1靶点可以影响肝脏中脂肪的代谢过程。在NAFLD中，脂肪在肝脏中过度积累导致脂肪肝发生，MARC1靶点的调节可以促进脂肪的氧化和代谢，减少脂肪在肝脏中积累，从而改善NAFLD症状；2）抗炎作用：MARC1靶点还具有抗炎作用，可以抑制炎症反应发生。在NAFLD中，炎症反应也是重要的病理过程之一，MARC1靶点抗炎作用可以减轻肝脏炎症反应，从而改善NAFLD进展；3）抗氧化作用：MARC1靶点具有抗氧化作用，可以清除自由基等有害物质，减少氧化应激反应导致的肝细胞损伤和坏死。MARC1靶点是诺和诺德目前的独立赛道，在非酒精性脂肪肝炎的治疗中具有巨大潜力。

◆诺和诺德正在探索RNAi疗法穿越MASH研发黑洞的可能性，目前管线中有2款siRNA疗法，分别为NN6581（F3-F4）、NN6582（F2-F3），目前二者均已进入I期临床阶段，分别针对MARC1、LXR-a这两个未成药靶点。2021年11月，诺和诺德以33亿美元收购RNAi疗法公司Dicerna，囊获其siRNA平台。诺和诺德和Dicerna自2019年以来一直是研究合作伙伴，利用Dicerna专有的GalXC RNAi平台技术发现和开发RNAi疗法。合作包括对30多个肝细胞靶标的探索，有可能为包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、I型糖尿病、肥胖和罕见疾病在内的疾病提供多种临床候选药物。2024年1月，诺和诺德宣布与Cellarity达成研究合作，合作总额可能高达5.32亿美元，旨在解开MASH的新型生物驱动因子，并将利用Cellarity的平台开发针对该疾病的小分子疗法。Cellarity平台利用其专有的AI模型提供对细胞功能障碍的新洞见，并据此设计出传统药物发现方法无法获得的药物。此前，2022年9月诺和诺德曾与Cellarity达成合作，共同鉴定与MASH疾病进展有关的新细胞行为。2024年的合作是这项初步工作的进一步扩展。

MARC1靶点在研管线情况

靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段(全球）	最高研发阶段（中国）
MARC1	RNAi疗法	Novo Nordisk	非酒精性脂肪性肝炎	期临床	临床前

MARC1(变体)靶点作用机制

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.4慢病领域在研靶点:血管粘附蛋白1(VAP-1)

VAP-1(vascularadhesion protein-1，血管粘附蛋白1）是一种类型I跨膜糖蛋白，具有粘附分子和胺氧化酶的双重功能，成为治疗炎症性疾病和癌症的重要靶点。在炎症中，VAP-1通过介导白细胞与内皮细胞的粘附和迁移，以及其胺氧化酶生成的活性氧分子，促进白细胞的趋化和活化，从而增强炎症反应。在癌症中，VAP-1在肿瘤及其周围血管内皮细胞中高度表达，生成的活性氧和醛类化合物刺激肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。抑制VAP-1的功能，包括使用小分子抑制剂和单克隆抗体，能够减少炎症反应和抑制肿瘤进展，因此VAP-1成为一个具有广泛应用前景的治疗靶点。VAP-1靶点全球在研管线多集中于临床前或I/II期临床，诺和诺德的VAP-1抑制剂NN6561处于I期临床阶段。

VAP-1靶点在研管线情况

药品名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（全球）	最高研发阶段（中国）
BI 1467335	VAP-1	VAP-1抑制剂	Pharmaxis;BoehringerIngelheim	代谢相关脂肪性肝病	Ⅱ期临床	临床前
				糖尿病黄斑水肿	Ⅱ期临床	临床前
				非增殖性糖尿病视网膜病变	Ⅱ期临床	临床前
				睡眠障碍	Ⅱ期临床	临床前
				糖尿病视网膜病变	Ⅱ期临床	临床前
				囊性纤维化	Ⅱ期临床	临床前
				慢性阻塞性肺病	1期临床	临床前
PRX167700	VAP-1	VAP-1抑制剂	Proximagen(BoraPharmaceuticals);Roche	膝骨关节炎	I期临床	临床前
				疼痛	Ⅱ期临床	临床前
				膝骨关节炎疼痛	Ⅱ期临床	临床前
				骨关节炎	Ⅱ期临床	临床前
timolumab	VAP-1	VAP-1抑制剂	Biotie Therapies(AcordaTherapeutics)	原发性硬化性胆管炎	Ⅱ期临床	临床前
ECC0509	VAP-1	VAP-1抑制剂	诚益生物	骨关节炎	1期临床	临床前
				代谢相关脂肪性肝炎	1期临床	临床前
				骨关节炎疼痛	1期临床	临床前
TT-01025	VAP-1	VAP-1抑制剂	药捷安康;LG Chem	代谢相关脂肪性肝病	1期临床	1期临床
TT-01025	VAP-1	VAP-1抑制剂	药捷安康;LG Chem	代谢相关脂肪性肝炎	1期临床	申报临床
NN6561	VAP-1	VAP-1抑制剂	Ube Industries;Novo Nordisk	代谢相关脂肪型肝炎	1期临床	临床前

VAP-1靶点作用机制

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1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.5慢病领域在研靶点:NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)

NLRP3(NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 3,NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）是炎性小体（inflammasome）受体家族蛋白之一，炎性小体是一种多蛋白复合体，负责调控先天性免疫系统，并参与细胞内侦查危险信号并引发炎症反应的过程。NLRP3能够激发炎性小体形成，其激活需要两步：1）病原体或损伤信号通过TLR或NOD受体激活NF-KB，增加NLRP3和前体炎症因子表达；2）危险信号（如ATP）促使NLRP3形成复合物，激活caspase-1，切割前体IL-1β和IL-18，释放活性炎症因子。因此抑制NLRP3可能可以避免炎性小体形成，进而抑制IL-1β、IL-18的生产。NLRP3炎性小体异常的活化与系统性疾病相关，包含许多纤维化、皮肤与风湿病，其亦与多种神经障碍疾病有关，例如阿尔茨海默病、帕金森病与多发性硬化。

Ventus Therapeutics的研发管线针对先天免疫系统的炎性小体和DNA感知通路。2022年9月，VentusTherapeutics宣布与诺和诺德达成全球独家授权协议。诺和诺德将支付Ventus达7000万美元预付款并提供在研究与开发上的资金，Ventus具资格根据临床、监管与商业里程碑进展，获得额外高达6.33亿美元款项；诺和诺德则将会获得开发Ventus先导项目靶向NLRP3外周限制性小分子抑制剂的独家权利，开发用以治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性肾脏与其他心脏代谢疾病。Ventus仍保有开发NLRP3抑制剂用以治疗特定系统性疾病的权利，包含特定的炎症与呼吸疾病，亦持有具脑渗透能力的NLRP3抑制剂项目的全球开发权。

NLRP3靶点在研管线情况

药品名称	靶点	作用机制	研发机构	适应症	最高研发阶段（全球）	最高研发阶段（中国）
氟西汀	NLRP3;SERT	5-HT重摄取抑制剂;NLRP3抑制剂	Eli Lilly	抑郁症	批准上市（1987.3,US)	批准上市
				强迫症	批准上市（1990.3,US)	批准上市
				神经性贪食	批准上市	批准上市
				恐慌症	批准上市	批准上市
				缺血性卒中	川期临床	批准上市
				创伤后应激综合症	川期临床	批准上市
				潮热	川期临床	批准上市
				多发性硬化症	Ⅱ期临床	批准上市
				射精功能障碍	Ⅱ期临床	批准上市
氟西汀+奥氮平	NLRP3:5-HT3receptor:5-HT2C receptor:5-HT2Areceptor:SERT;D2 receptor	5-HT重摄取抑制剂;NLRP3抑制剂;5-HT2Areceptor括抗剂;D2receptor拮抗剂;5-HT2Creceptor拮抗剂;5-HT3 receptor拮抗剂	EliLily	双相情感障碍	批准上市（2003.12,US)	批准上市
氟西汀+奥氮平			EliLily	重度抑郁症	批准上市（2009.3,US)	批准上市
nibrozetone	CD47:NLRP3:c-Myc	CD47下调剂;c-Myc抑制剂;NLRP3抑制剂	赛生药业;EpicentRx	小细胞肺癌	川期临床	川期临床
			赛生药业;EpicentRx	结直肠癌	Ⅱ期临床	临床前
				腹膜癌	Ⅱ期临床	临床前
dapansutrile	NLRP3	NLRP3抑制剂	Olatec Therapeutics	高尿酸血症	/期临床	临床前
dapansutrile	NLRP3	NLRP3抑制剂	Olatec Therapeutics	痛风性关节炎	I/期临床	临床前
NN6022	NLRP3	NLRP3抑制剂	NovoNordisk VentusTherapeutics	代谢疾病	\|期临床	临床前

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NLRP3靶点作用机制

风险提示

■ 创新药研发的不确定性;

研发进展不及预期;

■ 商业化进展不及预期;

■ 药品降价风险;

医药行业政策风险等。

	Proteins/ W Peptides/mAB	SiRNA	Cell Therapy
Diabetes		厂
Obesity
Treeedeeags CVD
RBD		【
MASH		「
RED
CKD
Active pipeline Exploratory

附录诺和诺德外延收购合作与内生核心能力相结合

Number of partnerships1 and acquired assets to date

Selected key highlights of partnerships and acquisitions

37 partnerships focused on cardiometabolicdiseases and obesity

21 partnerships exploring new MoAs

\~50% of partnerships have resulted in projects entering thepipelineasof today

CoreNovo Nordiskcapabilities

Proof of concept in nonhuman primates2023

Obesity Phase 1initiated in 20242

Atherosclerotic
cardiovasculardisease
Phase1initiation expected
in2024

Modalitiesaccelerated via partnerships& acquisitions

附录诺和诺德创新疗法及早期管线持续扩张

Distribution of research and phase 1projectsacrossmodalities

Growing research and phase 1 pipeline since 2018

Strategic changes made since 2018

Build upon core capabilities with new modalities

More than one modality per target biology

Focus onautomationand scalability

Building in silico capabilities to better predict

Increased investments

Strategic changes made since 2018

Continued key focus on diabetes and obesity

Broadening and advancing CVD pipeline

Increased commitment in Rare blood disorders

Increased investments

西南证券投资评级说明

报告中投资建议所涉及的评级分为公司评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后6个月内的相对市场表现，即：以报告发布日后6 个月内公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A股市场以沪深300指数为基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以恒生指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普500指数为基准。	买入：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在20%以上持有：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于10%与20%之间公司中性：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%与10%之间
	评级回避：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-20%与-10%之间卖出：未来6个月内，个股相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-20%以下
	行业强于大市：未来6个月内，行业整体回报高于同期相关证券市场代表性指数5%以上评级
	跟随大市：未来6个月内，行业整体回报介于同期相关证券市场代表性指数-5%与5%之间弱于大市：未来6个月内，行业整体回报低于同期相关证券市场代表性指数-5%以下

分析师承诺

报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。

重要声明

西南证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。

本公司与作者在自身所知情范围内，与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。

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海外创新药龙头研究系列（二）：诺和诺德NVO.N从管线变动趋势看MNC未来研发策略

强化降糖减重全球领先地位，内生+外延布局新兴治疗领域

核心观点

诺和诺德2024Q1新药管线总览

诺和诺德新药管线总览

诺和诺德2024Q1新药管线总览

诺和诺德新药管线总览

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

1.1罕见病领域：三项适应症获批，新增管线主要布局PKR靶点

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.2 内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.2内分泌领域：持续深化多项产品组合，强化降糖减重领域领导地位

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

司美格鲁肽I期数据良好

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.1慢病领域在研靶点:盐皮质激素受体(MR)

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.1慢病领域在研靶点:盐皮质激素受体(MR)

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.2慢病领域在研靶点:血管生成素样蛋白(ANGPTL3)

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.3慢病领域在研靶点:线粒体基质受体蛋白1(MARC1)

1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.4慢病领域在研靶点:血管粘附蛋白1(VAP-1)

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1.3 慢病领域:内生+外延并举，积极向新兴治疗领域扩张

1.3.5慢病领域在研靶点:NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)

风险提示

附录 诺和诺德外延收购合作与内生核心能力相结合

Number of partnerships1 and acquired assets to date

Selected key highlights of partnerships and acquisitions

附录诺和诺德创新疗法及早期管线持续扩张

Strategic changes made since 2018

Strategic changes made since 2018

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附录诺和诺德外延收购合作与内生核心能力相结合

西南证券-医药行业海外创新药龙头研究系列(二)：诺和诺德NVO.N，从管线变动趋势看MNC未来研发策略，强化降糖减重全球领先地位，内生+外延布局新兴治疗领域-240621.pdf