前沿技术行业行业研究

买入（维持评级）

行业深度研究

证券研究报告

医药组

分析师：赵海春 (执业编号S1130514100001)

zhaohc@gjzq.com.cn

RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮

投资逻辑

疫情催化，RNA疗法快速发展，兑现期将至。（1）RNA疗法是基于RNA分子调节生物途径来治疗或者预防疾病。RNA疗法相关药物从开发之初至今已有四十多年的历史，早期因为安全性、递送效率差等问题，研发进度受阻，后因化学修饰以及新型递送系统的出现，再次推动行业向前发展。根据贝恩咨询数据显示，RNA疗法相关临床在2019-2021年迅速增加，且并购逐渐活跃，资本助力加速RNA疗法相关的成果转化，尤其是针对新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，让越来越多的投资者关注到RNA疗法的潜力，有望成为继小分子药、抗体药物后，第三大药物类型。（2）小核酸药物具有以下优势：①靶点范围广，理论上可以转录过程中所涉及的RNA为靶点，较以蛋白质为靶点的药物的成药性大大提高。②相对安全，不会整合到自身的基因组。③设计灵活，可替换某些序列进行模块化开发。（3）市场格局：现阶段全球一共有13种小核酸药物上市，销量最高的是来自lonis/Biogen 的Nusinersen，2021年销售额超20 亿美金，也是中国唯一获批的小核酸药物。目前，尚无国产核酸药物上市。

核酸药物适应症范围正在逐渐从罕见病扩展至慢病，肿瘤领域潜力初现。已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的ASO（反义寡核苷酸）和siRNA(小干扰RNA)，自1998年第一个小核酸药物获批以来，适应症多为像杜氏肌营养不良症、遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见病；2020年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran 获批，将小核酸药物拉到更为广阔的慢病领域，市场潜力打开。除Inclisiran 外，APO-APOC3、Olezarsen、Volanesorsen已经进入三期临床阶段，临床研究显示其降脂效果不亚于单抗药物。乙肝“功能性治愈”是小核酸药物在慢病领域另一大热门且已有初步数据显示治疗潜力，核酸药物Vir-2218 联用中和抗体Vir-3434显示出了较好的HBsAg 降低。更长远维度，小核酸药物在肿瘤领域的探索不乏有失败案例，但从未停止过探索的脚步；Silenseed、Bio-path、圣诺医药的候选肿瘤药物的Ⅱ期临床展现了初步疗效。我们认为，若在肿瘤领域有药品成功推出，将会是小核酸药物又一里程碑式跨越。

以lonis和Alnylam 为代表的核酸药物公司的发展路径已经展现出小核酸药物的治疗潜力。lonis和AInylam分别是ASO 和siRNA的代表龙头，Ionis因其在小核酸领域的高度敏感性，多个靶点、适应症率先立项，后有大型MNC 跟随；Alnylam在ATTR领域深度布局，不断革新技术提高技术壁垒，2012-2022年间市值已翻30倍，尤其是公司研制出的GaINAc递送技术克服了siRNA脱靶的问题，已成为众多递送系统研发的基石。

投资建议

我们认为，核酸药物历经四十多年的发展、研制上市十余款药物已证明其成药性，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，核酸药物的开发成功率有望提升。核酸药物不再仅局限于罕见病领域，已成功进军慢病市场，肿瘤市场亦有突破可能，市场空间大大提升，血脂异常和乙肝“功能性治愈”是两大具备潜力的细分领域。我们建议关注，拥有自主研发的核酸递送技术平台，以慢病、传染病、肿瘤为重点布局领域的新兴Biotech公司圣诺医药、瑞博医药、腾盛博药、中美瑞康、海昶生物。

风险提示

新药研发失败的风险；技术迭代的风险；商业化不及预期的风险。

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内容目录

RNA 疗法崭露头角，核酸药物研发火热．. 5
疫情催化，资本助力，RNA疗法发展加速. 5
小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物. 5
全球研发热情高，大型MNC 纷纷布局.. 6
由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限. 8
核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药. 8
各类RNA疗法大展身手，已上市药物集中于罕见病领域. 15
与其他药物联用，小核酸药物试水"乙肝功能性治愈” 18
眼科聚焦干眼症、青光眼适应症开发，期待期数据读出. 19
探索不止，肿瘤领域尚且空白，早期数据给予希望. 20
核酸药物领军企业lonis&Alnylam，新技术、新靶点探发展前路． 21
Alnylam：RNAi行业领先，GaINac 技术为基，从罕见病向慢病全力冲刺. 21
lonis：ASO 领域领头羊，RNA疗法拓荒者.. 24
中国小核酸领域Biotech蕲露头角，国产核酸药物空白待填补.. 27
圣诺医药：RNAi治疗癌症早期数据积极，自主递送平台构建技术壁垒 27
瑞博生物：与lonis合作引进资产，慢病开发进度居前.. 30
中美瑞康：saRNA疗法领先，肝内、肝外靶向技术平台齐发展.. 32
海昶生物：mRNA 疫苗和小核酸药物同时布局，研发QTsome 脂质纳米体递送平台 33
风险提示.. 34

图表目录

图表1： RNA 疗法的并购热情在 2020-2021 年间快速上升. 5
图表2：小分子、大分子、核酸药物对比. 5
图表3：RNA 疗法发展历程. 6
图表4：RNA 疗法相关公司在一、二级融资情况.. 6
图表5：2006-2022 年中国 RNA 疗法投融资轮次分布..
图表6：2006-2022 年海外 RNA 疗法投融资轮次分布..
图表7：RNA 疗法相关并购. 7
图表8：中心法则示意图. 8
图表9：不同种类的RNA 发挥不同的作用， 9
图表10：RNA疗法的分类.. 10
图表11：siRNA、ASO、核酸适配体作用机制. 10
图表12：mRNA 疫苗原理.. 11
图表13：与蛋白质为靶点靶向，以RNA 为靶点拥有更广泛的选择. 11
图表14：核酸药物研发步骤. 12
图表15：RNA 修饰位点.. 12
图表16：递送系统的分类及现状.. 13
图表17：RNA 纳米颗粒... 13
图表18：脂质体纳米递送策略.. 14
图表19：GaINAc 递送 siRNA 和ASO 可实现目标蛋白的表达降低. 14
图表20：临床/临床前开发阶段的GaINAc 结构.. 15
图表21：全球RNA 疗法公司及其研发 RNA 类型以及疾病领域. 15
图表22：各适应症中的临床发开阶段分布情况. 16
图表 23：全球已上市小核酸药物及销售额 (亿美元） 16
图表24：脂代谢通路和降血脂靶点.. 17
图表25：全球血脂异常临床进展.. 17
图表26：PCSK9 小核酸药物给药周期长，患者依从性好. 18
图表27： PCSK9 药物中国竞争格局.. 18
图表28： HBV 生命周期..... 19
图表29：小核酸药物治疗乙肝示意图. 19
图表30：治疗乙肝的小核酸药物概览. 19
图表31：眼科小核酸药物临床汇总.. 20
图表32：眼科领域小核酸药物开发适应症分布， 20
图表33：癌症小核酸药物临床汇总... .21
图表34：2016-2022Q3营业收入（亿美元）及增速. 21
图表35：2019-2022Q3毛利率.. 21
图表36：Alnylam分产品营收（百万美元）. 22
图表37：2018-2030年RNAi 市场规模及增速. 22
图表38：AInylam 在ATTR 领域深度布局... 22
图表39：IKARIA平台技术特点. 23
图表40：AInylam 在研管线.. 24
图表41：lonis 营业收入（亿美元）及增速. 24
图表42：lonis 销售毛利率. 24
图表43：lonis 药品销售额(亿美元）
图表44：lonis 在化学修饰上不断创新.. 25
图表45：lonis 在众多靶点率先立项. 26
图表46：lonis在研管线... 27
图表47：圣诺医药研发管线.. 28
图表48：PNP 递送系统作用机制.. 29
图表49：GalAhead 递送平台原理图.. 29
图表 50：小鼠模型中，GalAhead 产生超80%的目标RNA 击倒. 29
图表51：GaINAc-PdoV 递送平台原理. 30
图表52：瑞博生物研发管线. 31
图表53：接受 SR062 治疗后，HbA1c 表现出明显降低. 32
图表54：RNA 活化原理.. 32
图表55：中美瑞康产品管线.. 33
图表56：SCAD 递送系统... 33
图表57：GOLD 递送技术.. 33
图表58：海昶生物核酸药物管线. 34
图表59：纳米脂质体进入细胞及释放示意图 34
图表60： PH7.4-5.5 QTsome 脂质体示意图. 34

RNA疗法崭露头角，核酸药物研发火热

疫情催化，资本助力，RNA疗法发展加速

RNA 疗法相关的药物开发历史可追溯到1978年，经过四十多年的发展，已经有十余个小核酸药物上市，数百个小核酸药物三期临床记录。在新冠大流行期间，新冠 mRNA 疫苗得到广泛应用，再次让针对RNA开发的药品进入人们的视线。核酸药物，理论上知道目标RNA的序列，根据碱基互补配对原则设计对应的核酸序列，即可以得到可以特异性靶向目标的药物。与小分子、大分子药相比，核酸药物的研发生产过程更加省时、便捷，近年来受到了越来越多的药厂青睐，随着核酸药物的研发集中进入到三期／注册性临床阶段，我们认为，核酸药物的拐点将至。我们特此梳理RNA 疗法行业发展前景，在前期发布《技术及应用不断突破，mRNA疫苗前景广阔》后，再次聚焦小核酸药物的投资机会。

根据贝恩咨询数据显示，与RNA相关的临床研究在新冠大流行期间快速发展，2010-2019年与RNA相关的并购金额达到4.87亿美元，而在2020-2021年间这一数字飙升至32亿美元，大量的资金投入加速了RNA疗法的相关成果转化，尤其是以BioNTech、Moderna为代表公司成功研发出新冠mRNA疫苗，在这场新冠病毒全球肆虐的危机中为人类做出了不可磨灭的贡献，也提高了投资者对针对RNA疗法的关注。

图表1：RNA疗法的并购热情在2020-2021年间快速上升

来源：贝恩咨询，国金证券研究所

小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物

与小分子化药、抗体药物相比，小核酸药物拥有更加广泛的靶点选择范围，成药概率更高。传统小分子药物的主要局限性是它只针对某些特定的蛋白质，即使是特异性结合的单抗，也是靶向细胞表面受体。相较而言，siRNA和miRNA理论上可以调控所有转录过程中涉及的RNA，为疾病治疗开辟了一种全新的治疗方法。核酸药物的开发曾因核酸的不稳定性、生物利用度低、递送困难等因素导致发展缓慢，但现阶段新的化学修饰和新型递送系统大大改善了核酸性质的不稳定，可成药性大大提高，有望掀起继小分子化药、大分子抗体后的第三类开发药物浪潮。

图表2：小分子、大分子、核酸药物对比

药物种类	小分子药物	抗体药物	核酸药物
给药途径	口服	静脉注射	静脉或者皮下注射
吸收情况	生物利用度差异大	生物利用度低、存在淋巴系统吸收情况
体内分布	体内分布广泛	肾脏分布最多，其次是肝脏、脾脏	肝、肾脏高度分布，心、肺、中枢神经系统等几乎无分布
半衰期	以小时计算	数天或者数月	未经修饰的短，经过修饰的可长达数周甚至数月
特异性	取决于结合位点和配体特异性	具有高度特异性且高效	具有高度特异性且高效
稳定性	稳定	不稳定	不稳定
输送难度	简单	困难	困难
制造难度	简单	困难	简单

来源：MolecularTherapy，国金证券研究所

核酸药物的研发历经了40多年的发展，总体发展可大致分成3个阶段，期间有过2次危机，现已进入快速发展期。1956年，科学家发现双链RNA在RNA沉默中扮演了重要的角色，由此拉开了基于RNA研发药物的序幕。1978年，哈佛大学科学家设计了一段与RSV的 35S RNA序列互补的核苷酸链，可以抑制病毒复制，这段序列就是AS0，20 年后首个AS0 治疗药物Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美国批准上市。1998年RNA干扰机制被发现，2002年研究发现小鼠体内的siRNA 可降低基因表达。20O9 年,在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中,出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在2016年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展;2014年，AInylam 发表了GaINAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。2018年，全球首个RNAi药物Patisiran（商品名：0npattro）获得FDA批准上市，该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病，由AInylam公司开发。

图表3：RNA疗法发展历程

来源：Nature,弗若斯特沙利文，国金证券研究所

全球研发热情高，大型MNC 纷纷布局

RNA 疗法的发展潜力也越来越受到资本的关注，根据《RNA therapeuticson therise》数据可知，RNA 疗法相关公司，不论是在一级市场的融资金额还是二级市场中的市值表现，都在迅速增加；研发寡核苷酸的上市公司市值自2005年到 2020 年增加了94.2%。三家 mRNA代表企业，Moderna、BioNTech、CureVac 自2015年以来共吸引了28亿美元的私人投资。从2017年开始，RNA 相关小分子开发公司融资金额开始变多。

图表4:RNA疗法相关公司在一、二级融资情况

来源：《RNA therapeutics on the rise》,国金证券研究所

我们对2006-2022年医药魔方中RNA疗法相关投融资记录进行统计，从融资轮次维度，我们发现了国外企业在IP0、并购、增发上更为活跃，而中国企业的投融资会更多的集中在天使轮和A轮。

图表5：2006-2022年中国RNA疗法投融资轮次分布

来源：医药魔方，国金证券研究所

图表6:2006-2022年海外RNA疗法投融资轮次分布

来源：医药魔方，国金证券研究所

核酸领域收并购活跃，大型MNC入局核酸药物赛道。起初，核酸药物的研发由小型Biotech公司推动，但从近年相关的交易中我们可以看出，诺华、罗氏、礼来、强生、阿斯利康等MNC 巨头通过收并购、引进的方式增加核酸药物的布局。

图表7：RNA疗法相关并购

收购方/合作方	被收购方/合作方	国家	交易类型	交易价格	交易时间	合作内容
Novo Nordisk	Dicerna Pharmaceuticals	美国	收购	24.8亿美金	2021/12/28	收购 Dicerna 的核糖核酸千扰(RNAi) 平台
858 Therapeutics	Gotham Therapeutics Corp.	美国	收购	未公布	2021/9/21	未公开布局mRNA技术、加速开发当前赛诺菲
Sanofi	Translate Bio, Inc.	美国	收购	32亿美金	2021/9/14	许可的疫苗项目和探索其他治疗领域的潜力扩展了uniQure治疗神经系统疾病的
uniQure	Corlieve Therapeutics	美国	收购	4630万欧元	2021/6/22	创新基因疗法管道加强 uniQure 在开发采用 miRNA沉默技术的基因疗法收购了主导项目AMT-260用于治疗颞叶癫痫
艾美疫苗	丽凡达生物	中国	收购	未公布	2021/6/1	加快了艾美疫苗在mRNA新冠疫苗上的研发生产布局，加速了丽凡达生物 mRNA技术产业化
Sanofi	Tidal Therapeutics, Inc.	美国	收购	1.6亿美金预付款+3.1亿美金里程碑	2021/4/9	增加基于mRNA的创新研究平台，在肿瘤学、免疫学和其他疾病领域有应用
Takeda Alnylam	Arrowhead	美国	许可	3亿美金+7.4亿美金里程碑付款	2020/10/8	合作共同开发和商业化ARO-AAT治疗 α-1抗胰蛋白酶相关肝病
Pharmaceuticals	Taiba Group	海湾国家	许可	未公布	2020/7/8	就ONPATTRO?和GIVLAARI®达成了分销协议
Blackstone	Alnylam	美国	战略融资	20亿美金	2020/4/13	Blackstone购买了inclisiran全球百分之五十的销售权同时20亿美金支持Alnylam加速 RNAi 疗法的发展
Alnylam	Dicema	美国	合作	未公布	2020/4/6	就a-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病开展 RNAi治疗合作，并完成原发性高草酸尿症项目的交叉许可协议
AstraZeneca	Silence	美国	许可	6000万美元	2020/3/25	用于研究针对心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病目标的 SiRNA疗法
Novartis	The Medicines Company	美国	收购	97亿美金	2019/11/24	收购了inclisiran以及一流的 siRNA生物学机制可实现每年两次的独特皮下
Roche	Dicerna Pharmaceuticals	美国	许可	2亿美元预付款+15亿美金里程碑	2019/10/31	给药方案等购买Dicerna乙型肝炎RNAi药物的权力
REGENERON	ALNYLAM	美国	合作	8亿美金投资+2亿潜在里程碑付款	2019/4/8	合作眼科和中枢神经系统疾病的RNAi 疗法
Lilly	Dicerna	美国	合作	对Dicerna1亿美元的预付款和1亿美元的股权投资+3.5亿潜在里程碑和特许使用费用	2018/10/29	合作开展针对心脏代谢、神经退化和疼痛靶点的 RNAi研究利用 Dicerna 专有的 GaIXC TM RNAi 技术平台，将新的药物靶点推向临床
Johnson & Johnson	Arrowhead	美国	许可	2.5亿美金预付款与股权投资+35亿美金里程碑	2018/10/4	开发和商业化达成独家全球许可协议开发和商业化 ARO-HBV，用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染
Synlogic	Mirna Therapeutics	美国	并购	未公开	2017/8/28	重点推进Synlogic 用于开发Synthetic Biotic TM药物的平台，该药物旨在利用合成生物学对益生菌进行基因重编程，以治疗代谢性疾病、炎症性疾病和癌症

来源：公司官网，医药魔方，国金证券研究所

由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限

核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药

RNA（核糖核酸，Ribonucleic Acid）是由核糖核苷酸通过磷酸二酯键聚合形成的大分子，在遗传编码、转录、调控等环节发挥作用。根据弗朗西斯·克里克于1859年提出的中心法则可知，具有细胞结构的生物的遗传信息遵循从DNA（脱氧核糖核酸）转录给RNA，再由RNA翻译成蛋白质，生物体的性状通过蛋白质的表达来呈现（某些病毒中还存在RNA 自我复制/以RNA为模板逆转录成DNA的过程）。

图表8：中心法则示意图

来源：金特达基因，国金证券研究所

RNA 作为一种功能性大分子,可以分为编码 RNA(coding RNA）／信使 RNA(messenger RNA)和非编码 RNA(non-Coding RNA)，非编码 RNA 种类很多，包括核糖体 RNA(rRNA),转运体RNA(tRNA)，小核RNA(snRNA)，小核仁RNA(snoRNA)，长链非编码（IncRNA)，发夹RNA(hairpin RNA)，小千扰 RNA(siRNA)等.

图表9：不同种类的RNA发挥不同的作用

来源：SPRINGERNATURE，国金证券研究所

RNA 疗法指的是基于对RNA的分子进行调节生物途径进而治疗/预防疾病的方法。一般来说,RNA序列是调控目标分子表达或者活性的关键,但前提是需要建立稳定的化学修饰方法以及递送系统,让基于RNA设计的药物在标靶发挥作用。

按照作用机制划分，RNA 疗法可以分为①靶向核酸的小核酸疗法，例如ASO（antisenseoligonucleotide,反义寡核苷酸）、siRNA（smallinterferingRNA）;②靶向蛋白质、调控蛋白质活性的Aptamer 疗法；③靶向编码蛋白或者抗原的mRNA疗法。

图表10：RNA疗法的分类

来源：SPRINGERNATURE，中国生物工程杂志，国金证券研究所

siRNA：小干扰RNA是一段短双链 RNA，与AGO 蛋白（argonaute proteins）结合形成 RNA诱导沉默复合体 (RISC)，siRNA 的其中一条链作为向导链，通过碱基互补配对原则特异性引导AG0 分子识别标靶分子并诱导切割或者抑制翻译，进而被细胞降解。通过siRNA抑制蛋白表达的方式被称为核酸干扰。

ASO:反义寡核苷酸是一个单链分子，在RNase H1(核糖核苷酸酶H1)催化下，通过碱基互补配对原则与标靶mRNA 结合，进而诱导mRNA 降解，抑制蛋白的表达。

Aptamer：适配体是一类可以形成特定三维结构、序列较短（20-100个核苷酸）的单链寡聚核苷酸/寡聚脱氧核苷酸，经体外人工合成的随机寡核苷酸序列库中筛选得到，可以与金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等特异性结合，类似“抗原-抗体”结合。

图表11：siRNA、ASO、核酸适配体作用机制

来源：瑞博生物官网，国金证券研究所

mRNA疫苗：mRNA疫苗将编码抗原（通常为病原体/癌细胞）的mRNA分子通过递送载体送到免疫细胞中，免疫细胞基于mRNA为模板翻译出外来的蛋白质，刺激机体产生免疫反应识别并消灭病原体或者癌细胞。

图表12：mRNA疫苗原理

来源：Transdlate Bio，国金证券研究所

与蛋白药物、小分子药物相比，基于RNA 疗法开发的核酸药物具有以下优势：①更广阔的靶点选择：用于转录的 RNA比翻译出来的蛋白质多的多，不仅仅是编码RNA，非编码RNA也可以成为药物作用的靶点。人类基因组中，编码 RNA和非编码RNA的比例约为3：7，仅有1.5%的编码RNA会被翻译成蛋白质，仅有0.05%的蛋白质靶点开发出了药物。②相对安全：由于针对的是转录的RNA，并不会改变原有基因组。③设计灵活：可以替换某些RNA序列进行模块化开发，缩短药物研发进程。然而,RNA 药物也存在针对靶向组织的递送有限、脱靶效应等需要新的技术手段来实现技术突破。

图表13：与蛋白质为靶点靶向，以RNA为靶点拥有更广泛的选择

来源：Nature Drug Discovery，国金证券研究所

核酸药物的研发步骤可以分为序列设计、化学修饰、递送、合成以及制剂5个步骤。核酸是一个结构不够稳定的大分子，半衰期较短，主动靶向性差，药物脱靶会引发相应的免疫毒性问题，如何将核酸药物稳定、精准的到达给药部位是核酸药物开发过程中的主要难点。近年，由于递送系统、化学修饰技术的突破，核酸药物的发展进入“快车道”。

图表14：核酸药物研发步骤

		定义核心技术挑战目的
	序列设计	基于目标疾病基因，设计并筛选出相应的RNA分子序列	准确获取致病基因功能信息，进行主动的、明确的、有针对性的小核酸药物序列设计	提高有效性提高特异性
	修饰	利用化学修饰小核酸药物结构，改变和优化其体内特性的技术	磷酸骨架修饰、核糖修饰、核糖五元环改造、碱基修饰、末端改造	提升血清稳定性及胞内稳定性降低特异或非特异药物毒性
	7 ↓递送	利用载体提高核酸药物生物学活性，改善体内分布，提高靶组织药物浓度和生物利用度	脂质类纳米递送系统、聚合物递送系统、核酸偶联递送系统、外泌体递送系统等通过优化合成设计以解决递送系统自身毒性及易聚集和泄露等问题	提高细胞或组织靶向性提高递送效率降低递送系统介导的药物毒性
J制剂			将核苷酸逐个加到合成的寡核苷酸链上，获得寡核苷酸	针对未来大品种商业化生产的液相合成技术研究新的小核酸单体合成技术小核酸发酵技术
J制剂		在制剂水平对小核酸药物进行优化，开发单个或复合药物的技术	同时沉默多个信号通路的多靶点小核酸复合药物的开发	实现多靶点作用调控提升小核酸药物作用效果

来源：弗若斯特沙利文，国金证券研究所

RNA 的化学修饰可以保护脆弱的糖-磷酸骨架免受核酸酶降解，提高RNA的稳定性；同时降低脱靶的风险，提高其免疫原性。根据对RNA修饰位置的不同，可以分为①对磷酸骨架上的位点进行修饰；②对五碳糖上的位点进行修饰；③对碱基上的位点进行修饰。

图表15：RNA修饰位点

来源：MedicinalChemistry，生命的化学，国金证券研究所

磷酸骨架修饰：硫代修饰是针对核酸骨架最常见的修饰方法之一，标准的核酸骨架的各碱基之间通过磷酸二酯键相连，硫代修饰通过将原有磷酸键中的一个非桥连的氧原子与硫原子进行置换，用P-S 键代替P-0键，可以抵抗核酸酶的降解，提高了寡核苷酸进入细胞之后的半衰期，是寡义反核苷酸（AS0）常用的修饰方法。

五碳糖修饰：2'-OH是最常见的五碳糖上的修饰位点，例如在siRNA 戊糖的2'位点引入烷基变为2'-0-甲基或者引入氟原子变为2'-氟。根据《siRNA 的化学修饰和临床应用》，若siRNA 链上的全部核苷酸都进行甲基化修饰（2'-O-Me)，siRNA 将会失去基因沉默活性，一般仅对末端的核苷酸进行甲基化。引入氟原子是因为2'-F不易被 RNA 酶识别，进而增加了 RNA 酶的稳定性；血浆实验表明，50%以上的2'-OH siRNA会在1min 内降解，4小时后全部降解，而 50%以上的经2'-F修饰的 siRNA在24小时后仍保持完整。

碱基修饰：对碱基进行修饰可以加强siRNA与mRNA之间的相互作用，最常见的碱基修饰方式是在尿嘧啶5位点引入溴或者碘原子。5-溴-尿嘧啶、5-碘-尿嘧啶可以加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的连接，提高碱基间的相互作用，增强对靶mRNA 的效应。

其他修饰：siRNA携带的是负电荷且具有亲水性，不易通过脂质双分子层构成的细胞膜进入细胞内与mRNA 结合；可以通过引入亲脂性基团可以加强 siRNA 透过细胞膜的能力。

递送系统需要保护RNA①免受血清中核酸酶的影响②绕过免疫系统③避免被肾脏清除，不仅可以通过化学修饰完成，亦可以通过递送载体加强对RNA的保护。递送系统可以分成裸露RNA修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递送系统和其他递送系统。

图表16：递送系统的分类及现状

递送系统	原理	靶向组织	上市代表药物	研发状态
裸露RNA修饰	未通过递送平台装载，通过化学修饰提高眼、肾脏、肺部、肌肉、小核酸结构的稳定性；通过局部注射非特肝脏、胰腺、中枢神经系异性吸收和肾脏吸收到达靶组织	统等	Spinraza	ASO药物主要的递送系统 SiRNA药物开发因为有效性和安全性问题，多数临床处于暂停状态
脂质体纳米颗粒	根据纳米结构表面的电性，通过尺寸效应实现肿瘤的被动靶向，或配体修饰的主动靶向。	肝脏、肿瘤、血液等	Onpattro	脂质体纳米颗粒运用肝部靶向的递送技术逐步被 GalNac共轭偶联技术取代研发可降解、低毒性的新型脂质体纳米颗粒。
共轭连接递送系统	将RNA连接在亲脂分子、聚合物、多肽、抗体、适配体和小分子上，借助偶联配体肝脏、血管、肺、肿瘤等实现主动靶向。		Giviaari、Lumasiran 、Inclisiran	在肝部靶向递送技术处于领先地位
其他	通过外泌体、聚合物基质、病毒转染等方式装载小核酸	肿瘤、中枢神经、皮肤		主要还处于临床研发阶段

来源：各公司官网，国金证券研究所

用于递送的脂质载体主要有脂质体复合物(LP)、脂质体聚合物(LPR)、脂质体纳米颗粒(LNP)。脂质体用作递送系统的优点有：1）脂质体作为球形囊泡可将RNA包裹在内，包封率较高，保护RNA 免受酶降解；2）脂质体类似于细胞膜，易与受体细胞融合，递送效率高；3）脂质体可递送不同大小片段的 RNA；4）脂质体作为递送载体不受宿主限制。缺点有：1）不稳定，易水解；2）在水解过程中易受 pH 值、温度、表面电荷、类脂组成等影响；3）易发生自动氧化，导致膜的流动性降低、药物渗流，聚集沉淀后产生毒性；4)此外，纳米脂质体易渗漏，渗漏的原因与脂质体粒径、所载药物性质和生物学稳定（如血清成分，MPS的吞噬作用）有关，这在很大程度上限制其作为药物载体的应用。

脂质纳米颗粒（LNP）是其中主流的脂质递送系统，尤其是在mRNA的递送中。LNPs通常由可电离的阳离子脂质、聚乙二醇（PEG)、胆固醇和磷脂四种成分组成，其中可电离的阳离子脂质具有较高的专利壁垒。除了保护 mRNA 外，LNPs还可以促进细胞摄取、提高内体逃逸，保护mRNA 分子不被TLRs 识别，避免先天免疫系统的过度激活的作用。

图表17：RNA纳米颗粒

来源：Medical Chemistry，国金证券研究所

图表18：脂质体纳米递送策略

来源：MedicinalChemistry，国金证券研究所

共轭链接递送系统中应用最为成熟的是GaINAc共轭连接递送系统，GaINAc（N-乙酰半乳糖胺）可以识别并结合细胞表面蛋白脱唾液酸蛋白受体（ASGPR)，通过内吞将GaINAc从细胞表面运送到细胞质。ASGPR是一种在肝细胞特异性表达的内吞性受体，在其他细胞中几乎不表达，因此在递送范围上存在局限性，仅对于肝靶向有比较好的效果。

图表19：GaINAc递送siRNA和ASO可实现目标蛋白的表达降低

来源：MolecularTherapy Review,国金证券研究所

图表20：临床/临床前开发阶段的GaINAc结构

来源：Molecular Therapy Review，国金证券研究所

各类RNA疗法大展身手，已上市药物集中于罕见病领域

自1998年首个AS0RNA治疗药物获批以来，与RNA治疗相关的应用开发迅速增加。根据CASContentCoIlection 对与 RNA 疗法相关的学术文章和专利的统计数据可知，RNA疗法的应用主要集中在肝、心血管、癌症等治疗领域。在全球排名前15的RNA 疗法相关公司中，各家的开发策略是着重于一种RNA 类型进行开发，mRNA、SiRNA、ASO是最常用的，其次是CRISPR 和适配体。

图表21：全球RNA疗法公司及其研发RNA类型以及疾病领域

来源：Journal of Medicinal Chemistry,国金证券研究所

图表22：各适应症中的临床发开阶段分布情况

来源：医药魔方，国金证券研究所

截至目前，全球共有13 种小核酸药物上市，包括9个AS0 药物和4个siRNA 药物，主要集中于罕见病治疗。获批药物中，最畅销的是来自Lonis/Biogen 的Nusinersen(诺西那生钠)，用于治疗脊髓型肌萎缩症，年销售额可达20亿美金。就中国市场而言，目前尚无国产核酸药物上市，Nusinersen 因作为“临床急需新药”在中国取得临床豁免，成为现阶段中国唯一获批的小核酸药物。

图表23：全球已上市小核酸药物及销售额（亿美元）

来源：RNA therapeutics on the rise，公司官网，Drug Bank，国金证券研究所

进军慢病，高胆固醇血症疗效佳，Inclsiran振奋人心

随着人口老龄化进程加速、人们生活方式变化，心血管疾病的发病率持续走高,对人们的健康产生了愈发显著的影响。高血脂是导致心脑血管疾病的元凶之一，其患病率在逐年攀升。根据卫健委的数据显示，在中国成人血脂异常患病率约18.6%，其中高胆固醇血症约2.9%，高甘油三酯血症约11.9%，低高密度脂蛋白血症约7.4%。

现阶段有多款针对血脂异常的小核酸药物在研，且已有药品上市。肝脏是脂代谢的重要路径之一，转运内源性甘油三酯和胆固醇的脂蛋白在肝脏合作，刺激肝脏脂蛋白合成因子会导致血浆内胆固醇水平的升高；基于此，擅长肝靶向的小核酸药物在降血脂方面展现出良好的治疗前景。

图表24：脂代谢通路和降血脂靶点

来源：CanadianJournalof Cardiology，国金证券研究所

全球目前有1款治疗血脂异常的小核酸药物上市销售，是来自Alnylam 的Inclisiran;此外，还有多个小核酸药物的三期临床数据读出，都显示出了良好的降血脂效果。Inclisiran 由AInylam/诺华开发，于2020 年12月获得 EMA 批准在欧洲上市，于2021年12月获得FDA 批准在美国上市；是FDA 批准的第一款用于降低LDL-C 的 siRNA 药物，在接受初始剂量和第三个月给药治疗后，之后可每两年给药一次。根据 EvaluatePharma预测，Inclisiran 会在2033年达到销售峰值26亿美元。Mipomersen 曾在2013年被 FDA批准用于治疗血脂异常，但因为副作用的问题，已于2018年停产退市。我们认为，随着越来越多的降血脂小核酸药物的数据读出，在降血脂领域的治疗潜力已经得到验证；随着更多的小核酸药物申报上市，将在降血脂赛道中占据一定的市场份额。

图表25：全球血脂异常临床进展

药品	靶点	公司	研发阶段	适应症	临床结果
Inclisiran	ASGPR/PCSK9	诺华/alnylam	已上市	高胆固醇血症	患者治疗17个月后，与安慰剂组相比，LDL-C（低密度胆固醇）水平降低了52%
mipomersen	ApoB	Kastle /lonis	退市	高甘油三酯血症；家族性高乳糜微粒血症	患者治疗26周后，患者平均LDL-C水平降低了36%。
ARO-APOC3	ApoC3	Arrowhead	Ⅲ期	家族性高乳糜微粒血症	健康志愿者中，重复剂量给药后，TG减少75%，LDL-C减少 25%，HDL-C增加75%。
Olezarsen	ApoC3; ASGPR	lonis	Ⅲ期	高甘油三酯血症；家族性高乳糜微粒血症	患者给药后，每4周50mg剂量组TG降低62%。
Volanesorsen	ApoC3	Akcea/lonis	Ⅲ期	脂蛋白脂酶缺乏症；高甘油三酯血症；家族性高乳糜微粒血症	患者治疗后，TG较基线下降77&
AZD8233	PCSK9	Parexel; AstraZeneci	IIb期	血脂异常	患者治疗12周后，15mg/90mg剂量组的LCL-C较基线降低 39%/79%
CiVi007	PCSK9	CiVi Biopharma	1期	高胆固醇血症
LY3561774	ANGPTL3	Dicerma/礼来	=期	血脂异常;脂质代谢紊乱
LY3819469	apo(a)	Dicerma/礼来	Ⅱ期	脂蛋白脂酶缺乏症	-
ARO-ANG3	ANGPTL3	Arrowhead	1/Ⅱ期	高甘油三酯血症；家族性高胆固醇血症	健康志愿者中，重复剂量给药后，LDL-C减少50%，TG减少 71%，HDL-C减少47%。
SPC4955	ApoB	Santaris	1期	高胆固醇血症	-
CiVi007	ANGPTL3; ASGPR	Akcea /lonis	1期	高胆固醇血症	-

来源：医药魔方，公司官网，国金证券研究所注：LDL-C 低密度胆固醇，HDL-C 高密度胆固醇，TG 甘油三酯

他汀类药物是现阶段使用最为广泛的降血脂药，通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶来降低胆固醇。第一个推向市场的他汀类药物是默克的洛伐他汀，于1987年上市；最畅销的是派德药厂的阿托伐他汀（立普妥)，巅峰销售额高达130亿美元，辉瑞曾以1100亿美元收购派德药厂。然而，并不是所有患者都能从他汀类药物中获益，可能还可能会导致患者出现2型糖尿病、肝脏损伤等副作用。因此，继他汀类药物之后，新型的降血脂药物也在研发中，其中以 PCSK9 为靶点的创新药物进展较快。

上文提及的首个siRNA降血脂药物Inclisiran 即为以PCSK9为靶点的药物；除此之外，PCSK9抑制剂也可实现血脂降低，阿利西尤单抗和伊洛尤单抗是2个成功商业化的PCSK9抑制剂。从疗效角度，同靶点的抑制剂和小核酸药物都显示出相似的降血脂效果。值得注意的是，在给药周期方面，PCSK9单抗需要每两周给药，而PCSK9小核酸药物可实现每半年给药。从患者依从性角度，小核酸药物的长效特点展现出更佳的优势。

图表26：PCSK9小核酸药物给药周期长，患者依从性好

通用名	依洛尤单抗	阿利西尤单抗	Inclisiran
商品名	Repatha	Praluent	Leqvio
类型	单抗抑制剂	单抗抑制剂	小核酸
公司	安进	再生元/赛诺菲	诺华/AInylam
上市时间	2015	2015	2020
剂型	注射剂	注射剂	注射剂
适应症	原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症	杂合子家族性高胆固醇血症	高胆固醇血症及混合性血脂异常
疗效	LAPLACE-2结果显示，与安慰剂组相比，LDL-C水平显著降低55-75%	ODYSSEY-Ⅱ结果显示，给药150mg 9-12周后，与安慰剂组相比LDL-C降低55.5%	ORION-9、-10、-11汇总数据显示，给药后患者LDL-C降低约51%
安全性	常见的副作用包括：流鼻涕、喉咙痛、普通感冒、流感或流感样症状、背痛、糖尿病以及注射部位发红、疼痛或瘀伤；部分患者存在超敏反应	常见的副作用包括瘙痒、肿胀、疼痛、注射部位挫伤、鼻咽炎及流感；部分患者存在超敏反应	耐受性良好，安全性与安慰剂相当; 注射部位不良反应多为轻微
给药周期	420mg，1次/月	次/2周	皮下注射，140mg，1次/2周或皮下注射，推荐起始剂量是75mg，1皮下注射，0、3月各给药一次，后每 6个月给药一次
2021年销售额（万美元）	11.17	2.54	0.12

来源：医药魔方，公司官网，国金证券研究所

在中国，伊洛由单抗和阿利西尤单抗已经批准上市，暂无上市的同靶点小核酸药物，Inclisiran已经提交上市申请;此外，信达生物的 PCSK9 单抗也已经提交上市申请；还有13 个处于临床阶段的 PCSK9 药物在研，其中瑞博生物的PBD7022是唯一一个由中国药企开发的小核酸药物，IND已经取得批准。

图表27：PCSK9药物中国竞争格局

产品名	剂型	公司	作用机制	适应症	中国研发进度
阿利西尤单抗	注射剂(皮下)	再生元/赛诺菲	单抗	高胆固醇血症，混合型高脂血症	已上市
依洛尤单抗	注射剂(皮下)	Amgen	单抗	动脉粥样硬化，心血管风险，血脂异常，卒中，高胆固醇血症，杂合子型家族性高胆固醇血症，心肌梗塞，纯合子型家族性高胆固醇血症，偏头痛，心血管疾病，混合型高脂血症，糖尿病	已上市
Asaqa	注射剂	信达生物	单抗	血脂异常，杂合子型家族性高胆固醇血症，高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症，混合型高脂血症	申请上市
Inclisiran	注射剂	诺华/anlylam	RNAi疗法	高胆固醇血症，杂合子型家族性高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症	申请上市
SHR1209	注射剂(冻干)	恒瑞医药	单抗	血脂异常，高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症，混合型高脂血症	Phase II
昂戈瑞西单抗	注射剂	君实生物	单抗	高胆固醇血症，杂合子型家族性高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症，混合型高脂血症	Phase II
ebronucimab	注射剂	康方生物	单抗	血脂异常，高胆固醇血症，杂合子型家族性高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症，混合型高脂血症	Phase II
CVI-LM001	片剂	西威埃医药	下调剂	血脂异常，高胆固醇血症	Phase I
MIL86	注射剂	天广实	单抗	心血管风险，原发性高脂血症，杂合子型家族性高胆固醇血症，纯合子型家族性高胆固醇血症	Phase I
B1655	注射剂	天士力生物	单抗	高胆固醇血症	Phase l
DC371739	片剂	嘉越医药	抑制剂	高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症，混合型高脂血症	Phase l
GM-0023	注射剂	信立泰	单抗	血脂异常，高胆固醇血症，混合型高脂血症	Phase l
AZD8233	注射剂	阿斯利康	反义疗法	高胆固醇血症	Phase (Inactive)
JX7002	注射剂	京新药业	其他	高胆固醇血症，混合型高脂血症	批准临床
MK-0616	胶囊剂	默沙东	抑制剂	动脉粥样硬化，高胆固醇血症	批准临床
NNC0385-0434	片剂	诺和诺德	抑制剂	杂合子型家族性高胆固醇血症	批准临床
RBD7022	注射剂(大容量)	瑞博生物	RNAi疗法	高胆固醇血症，混合型高脂血症	批准临床

来源：医药魔方，国金证券研究所

与其他药物联用，小核酸药物试水“乙肝功能性治愈”

HBV是由乙肝病毒引起的传染病，慢性HBV感染可能会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌，且很少可以实现功能性治愈（患者停止治疗后保持乙肝表面抗原阴性（伴或不伴有乙肝表面抗体出现)、HBVDNA检测不到、肝功能指标正常的状态)，患者基本需要终身服用药物。中国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022年在中国约有1800 万乙肝患者，由 HBV感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达80%和60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。

小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望。HBV是由部分松弛环状双链DNA 基因组组成，可以转录成不同长度的RNA;
DR1和DR2是HBV中高度保守的两个片段，针对其设计小核酸药物，可以诱导mRNA 的降解。

图表28：HBV生命周期

来源：腾盛博药招股书，国金证券研究所

图表29：小核酸药物治疗乙肝示意图

来源：腾盛博药招股书，国金证券研究所

主流的乙肝治疗药物是核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）和干扰素。NRTI可以抑制病毒载量到无法检测的水平，但如果停药，患者会出现反弹；因此，乙肝患者往往需要终身服药来抑制病毒复制。然而，部分接受NRTI治疗的乙肝患者会出现肾毒性和骨毒性的情况。干扰素也可以有效的清除病毒，但普通的干扰素半衰期短，需要隔天注射；因此，需要长效干扰素来提高患者的依从性。利用干扰素治疗也存在无法耐受的问题，治疗价格较NRTI也更高。

现有临床数据已经验证小核酸药物对降低HBsAg有效，联合疗法效果更佳。目前，走在全球前列的小核酸药物已经有二期临床数据读出，比如强生的JNJ-3989、GSK的epirovirsen、Vir 的VIR-2218、Arbutus 的AB-729。从中，我们可以看出，乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内 HBsAg会出现显著下降，但单药对于“功能性治愈”存在一定的挑战性；联合疗法的治疗效果更优，例如VIR利用小核酸药物VIR-2218 联用中和抗体VIR-3434的二期临床显示绝大多数患者在治疗结束时 HBsAg 的绝对值不超过10IU/mL。在中国，VIR-2218和VIR-3434 的权益属于腾盛博药,VIR-2218（BRI-835）正在开展与BRII-179 的联用临床，现处于临床二期阶段。

图表30：治疗乙肝的小核酸药物概览

药品	类型	公司	开发阶段	临床结果
JNJ-3989	RNAi	强生	I b	主要临床终点为结束治疗后24周/48周，不重新使用 NA达到HBsAg血清学清除，未有患者达到该终点主要临床终点为在治疗结束24周后，在无需额外抗
Bepirovirsen	ASO	GSK/lonis	I b	病毒治疗的情况下，达到HBsAg<LLOQ且HBV DNA<LLOQ的患者比例。在接受核苷类似物治疗患者中，连续300mg Bepirovirsen治疗24周的患者中，9%的患者达到主要终点。
VIR-2218 （BRI-835）	RNAi	Vir/Alnylam（腾盛博药）	II	联用中和抗体VIR-3434，治疗组HBsAg较基线降幅在-2.5log10IU/mL以上，绝大多数患者在治疗结束时HBsAg绝对值不超过10 IU/mL
AB-729	RNAi	Arbutus	ⅡI	联用Nrtl，在第48周HBsAg降幅大约在-2log10 IU/mL，没有患者实现HBsAg血清学清除
RO7445482	RNAi	罗氏	ⅡI
STSG-0002	RNAi	舒泰神	I	-

来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所

眼科聚焦干眼症、青光眼适应症开发，期待川期数据读出

眼科领域也是小核酸药物研发的另一大热门。从目前披露出的临床数据来看，全球有近50个与眼科相关的小核酸临床进行中，其中走在前列的是Sylentis的Tivanisiran和ProQR的Pivotal，都在进行三期临床试验。Tivanisiran用于治疗干眼症，2期临床结果显示受试者的结膜充血得到了改善；Pivotal用于治疗先天性聋视网膜色素变性综合

征、非综合征性视网膜色素变性，1/2期临床显示出了在视力、视野、光学相关断层扫描视网膜成像有所改善。

图表31：眼科小核酸药物临床汇总

药品	适应症	类型	公司	开发阶段	临床结果
Tivanisiran	干眼症	SiRNA	sylentis	Ⅲ期	2期临床显示，1.125%剂量组中，50%的患者结膜充血改善；安慰剂组的患者比例是20%
Pivotal	先天性聋视网膜色素变性综合征、非综合征性视网ASO 膜色素变性		ProQR	I/Ⅲ期	1/2期临床显示，QR- 421a在单次剂量给药后在视力、视野、光学相关断层扫描视网膜成像上有所改善
Sepofarsen	先天性黑蒙10型	ASO	ProQR	II/Ⅲ期	临床失败，未达到主要临床终点
Cosdosiran	青光眼	SiRNA	Quark	II/Ⅲ期	临床关闭
Bevasiranib	年龄性黄斑病变	siRNA	Opko Health	Ⅲ期	临床关闭

来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所

从适应症角度，主要集中在干眼症、青光眼或高眼压症、年龄相关性黄斑病变的适应症上进行开发。

图表32：眼科领域小核酸药物开发适应症分布

来源：医药魔方，国金证券研究所

探索不止，肿瘤领域尚且空白，早期数据给予希望

虽然现阶段还没有治疗癌症的小核酸药物获批,也不乏有研发失败的案例出现,但在该领域的研发从未停止。理论上，小核酸可以抑制任何一大组癌症相关基因，而无需考虑蛋白质产物的成药性。在早期的尝试中，礼来的Aprinocarsen、Genta 的奥利默森、Achieve 的Apatorsen 都曾将小核酸药物在肿瘤领域的治疗推进到三期临床中，但都以失败告终。现阶段,走在前列的是来自Silenseed 用于治疗胰腺癌的siG12D LODER、Bio-path 用于治疗白血病的Prexigebersen、圣诺医药用于治疗原位鳞状细胞癌的STP705，在目前公布的临床数据中展现出了初步治疗癌症的潜力，但都还处于二期阶段。我们认为，若在癌症领域有药物成功商业化，将是小核酸药物行业跨里程碑式的突破，但我们还需要等待更多的三期数据来证明小核酸药物治疗肿瘤的可行性。

图表33：癌症小核酸药物临床汇总

药品	适应症	类型	公司	开发阶段	临床结果
SiG12D LODER	胰腺癌	SiRNA	Silenseed	Ⅱb期	1/2a期临床显示，在70%(7/10)的患者中观察到肿瘤标志物CA19-9 的减少。中位总生存期为15.12个月；18个月的生存率为 38.5%。
Prexigebersen	急性髓性白血病	ASO	Bio-Path	Ⅱ期	Ⅱ期中期分析显示，65%(11/17)的可评估患者有反应，其中5名 (29%)达到CR和一个形态学无白血病状态(MLFS)。
STP705	原位鳞状细胞癌isSCC	SiRNA	圣诺医药	Ⅱb期	IIb期临床中期数据显示，在32名使用 STP705疗法的患者中，78%患者到达了主要终点（肿瘤细胞完全组织学清除）。 I期临床中期数据显示，所有给药组别中，
STP707	实体瘤	SiRNA	圣诺医药	I期	有8名受试者的反应时间等于或超过两个治疗周期或56天。多种肿瘤类型，包括肝癌、胰腺癌、结肠癌和葡萄膜黑色素瘤，在治疗 100天后疾病呈现稳定
ARO-HIF2	肾细胞癌	SiRNA	Arrowhead	I期	在可评估的9例患者中，有7例患者的肿瘤中 HIF2α蛋白水平降低了9%到82%，平均值为 48%。此外，在接受较高剂量ARO-HIF2治疗的10名患者中，1名患者达到部分缓解, 肿瘤缩小约65%；5名患者疾病稳定。
NC-6100	乳腺癌	SiRNA	Nanocarrier	I期
NBF-006	SCLC、胰腺癌、结直肠癌SiRNA		Nitto	I期

来源：医药魔方，各公司官网，国金证券研究所

核酸药物领军企业 lonis&AInylam，新技术、新靶点探发展前路

AInylam：RNAi行业领先，GaINac 技术为基，从罕见病向慢病全力冲刺

Alnylam成立于2002年，是一家聚焦 RNAi疗法的生物技术公司，成功研发了世界上首个RNAi疗法药物 Patisiran。截至目前，公司一共有4款 RNAi药物上市，分别是Patisiran、Givosiran、Lumasiran、Vutrisiran。Alnylam 攻克了核酸药物开发过程中的递送问题，核心技术壁垒GaINAc 偶联递送系统的发明克服了siRNA的脱靶问题，为AInylam在 RNAi领域的领先地位奠定了基础。AInylam 的营收一直保持高速增长，2021年实现收入8.44 亿美元，同比增长71.31%；产品保持高毛利率水平，维持在80%以上。

图表34：2016-2022Q3营业收入（亿美元）及增速

来源：公司财报，国金证券研究所

图表35：2019-2022Q3毛利率

来源：公司财报，国金证券研究所

图表36：Alnylam分产品营收（百万美元）

来源：公司财报，国金证券研究所

现阶段RNAi主要用于罕见病的治疗，但在慢病、肿瘤领域都有研发中的候选药物；预计未来RNAi行业会因为扩展到慢病、肿瘤领域而迅速扩容。整个RNAi的市场可以分成罕见病、常见病（包括慢病)、肿瘤三大领域，根据弗若斯特沙利文预测显示，2020年全球RNAi市场规模为3.62亿美元，预计2030 年该市场有望达到 250亿美元。中国 RNAi市场在2022年预计为 400万美元，2025年有望达到3亿美元，年复合增长率超300%。

图表37：2018-2030年RNAi市场规模及增速

来源：弗若斯特沙利文，国金证券研究所

三代ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性）药物技术更迭，技术护城河高筑。公司的研发重心围绕肝脏中表达的目标基因，ATTR是一种由于肝脏中表达的蛋白TTR 发生错误折叠、形成难以分解的原纤维的疾病，淀粉样蛋白原纤维在身体的积累会加重肝脏的损伤。公司围绕 TTR 布局了3 个药物，包括已经上市的 Onpattron (Patisiran)、Amcuttra(Vutrisiran)以及在研的 ALN-TTRsc04。

图表38：AInylam在ATTR领域深度布局

药物名称	应用技术	适应症	开发阶段
Patisiran	LNP：将核酸药物装到LNP中，减少核酸药物的降解和清除	转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)	上市提交上市申请
Vutrisiran	GalNac:改善Patisiran的过敏反应、易氧化降解、制备重现率差的问题，安全性和成药性提高。	转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）	上市
Vutrisiran	GalNac:改善Patisiran的过敏反应、易氧化降解、制备重现率差的问题，安全性和成药性提高。	黄斑变性疾病	临床三期
ALN-TTRRsc04	Ikaria:延长给药周期，可能实现每年一针	遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性	准备提交IND

来源：公司官网，国金证券研究所

Patisiran是公司第一个上市的RNAi产品，2021年销售4.75亿美元,获批适应症为ATTR淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)；截至2021年底，全球接受Patisiran 治疗的患者超过2050人。Patisiran 的第二个适应症ATTR淀粉样变性伴心肌病（ATTR-CM）已经向FDA 提交了补充新药申请。根据公司公布的APOLLO-B三期临床显示达到了主要研究终点，

Exquisite specificity

接受Patisiran 治疗的患者在6-minute walk test中与安慰剂组相比产生了统计学显著改善。ATTR-CM的患者人数约是ATTR-PN的5倍，在全球约超过30万患者；参考同为ATTR-CM治疗药物辉瑞的氯苯唑酸胶囊在2021年的销售额超过20 亿美元，我们认为，若新适应症获批，Patisiran 的销售还有数倍的增长潜力。

Vutrisiran 是运用GaINAc 偶联技术的第二代RNAi药物,具有更强的肝靶向能力；于2022年6月获得FDA 批准用于治疗ATTR-PN。临床研究表明，Vutrisiran 显著改善了多发性神经病的症状，有超过50%的患者出现症状改善或逆转。此外，与Patisiran 需要每三周给药相比，Vutrisiran 实现每个季度给药。

ALN-TTRsc04是公司依托创新技术平台IKARIA开发的药物，目前还处于研发早期阶段。在临床前研究中，IKARIA平台显示出了长效潜力和高特异性，或许可以实现每年给药一次。

图表39：IKARIA平台技术特点

High potency in NHP

Human dose projection

来源：公司官网，国金证券研究所

适应症成功拓展至慢病领域。除开在ATTR领域的全面布局，AInylam在研管线还涉及心脏代谢疾病、传染病和神经系统。RNAi 疗法的发展将始于罕见病，但逐渐朝着常见疾病发力。RNAi 疗法更大的应用前景在常见病中，而AInylam在常见病领域布局多年，治疗高胆固醇血症的Inclisiran已经成功上市；在研管线中，还有涉及高血压、乙肝、非酒精性脂肪肝炎、阿尔兹海默症的候选药物临床推进中。

图表40：Alnylam在研管线

候选药品	治疗领域	适应症	研发阶段
候选药品	治疗领域	适应症	人体概念验证	早期研发（IND~临床Ⅱ期）	后期研发（临床Ⅱ~Ⅲ期）	商业化
ONPATTRO （Patisiran）	基因药物	转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病	√
GIVLAARI （Givosiran)	基因药物	急性肝卟啉病	<
OXLUMO (lumasiran)	基因药物	1型原发性高尿症	<
Leqvio (Inclisiran)	心血管	高胆固醇血症	√
AMVUTTRA （vutrisiran）	基因药物	转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病	√
Patisiran	基因药物	转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病	√
Vutrisiran	基因药物	转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病	√
ALN-TTRsc04	基因药物	转甲状腺素介导的淀粉样变性	√
Fitusiran	基因药物	血友病	√
Cemdisiran	基因药物	补体介导疾病	√
Belcesiran	基因药物	a1抗胰蛋白酶缺乏性肝病	<
ALN-HBV02	感染	乙肝	<
Zilebesiran	心血管	高血压	√
ALN-HSD	心血管	NASH	√
ALN-APP	神经	阿尔兹海默症
ALN-PNP	心血管	NASH
ALN-KHK	心血管	2型糖尿病

来源：公司官网，国金证券研究所

lonis：ASO领域领头羊，RNA疗法拓荒者

lonis 的前身为IsisPharmaceuticals，在 2015年更名为lonis，是聚焦AS0（反义寡核苷酸）药物研发的生物科技公司。lonis已经成功将4种ASO 药品推向市场，分别是治疗高胆固醇血症的Mipomersen（已退市）、治疗脊髓型肌萎缩症的 Nusinersen、治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的Inotersen、治疗家族性乳糜微粒血症综合征的Volanesorsen。此外，公司还有四十多个在研管线，涉及心脏、代谢、神经、传染病、眼科、血液病等领域。2021年lonis实现营收8.1亿美元，同比增长11.13%；销售毛利率维持在98%以上；药品收入主要来自于SPINRAZA的特许权使用费，2021年收入2.68亿美元。

图表41：lonis营业收入（亿美元）及增速

来源：公司财报，国金证券研究所

图表42：lonis销售毛利率

来源：公司财报，国金证券研究所

图表43：lonis药品销售额（亿美元）

来源：公司财报，国金证券研究所

公司在药物化学上经过4代更新，第一代Gen1是硫代磷酸酯（phospjorothioate）修饰，改善了稳定性和组织分布，每次给药剂量为1200-3500mg；第二代Gen2.0甲氧乙基（M0EGamper）修饰,提高稳定性的同时减少了毒性，单次用药剂量减少至100-400mg；第三代Gen2.5是约束乙基（cEt(constrainedethyl）Gamper）修饰，是一种双环核苷结构，相较第二代效能明显提高，单次给药剂量为 20-100mg；第四代为LICA（Iigand-conjugated antisense)，类似GaINAc,拥有更强的靶向性和效能，单次给药剂量减少至5-40mg。

图表44：lonis在化学修饰上不断创新

来源：公司官网，国金证券研究所

潜力靶点率先立项，RNA疗法行业探路者。公司在ASO 领域不断提高自己的研发壁垒；在TTR、SMN、AGT、HBV领域，lonis都是率先立项进入临床的公司。

图表45：lonis在众多靶点率先立项

靶点	药物	公司	平台	首次发布时间获批时间		2021年销售额（百万美元）	开发阶段	适应症	疗效	安全性
	Inotersen	lonis	ASO	2012	2018	NA	已上市	转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病	患者在改良神经病变损伤评分+7 (mNIS+7)和诺福克生活质量问卷- 糖尿病神经病变(Norfolk QoL-DN) 方面取得了统计学上显着的益处
	Patisiran	Alnylam	RNAi(GaINAc)	2013	2018	350	已上市	性多发性神经病	转甲状腺素蛋白淀粉样变治疗12个月后，Patisiran治疗组实现86.8%的TTR降低在12个月时，与安慰剂相比在6-	patisiran组和安慰剂组不良事件发生率相似（AEs:96.6% Vs 97.4%）、严重不良事件发生率也相似（SAEs: 36.5% vs 40.3%) Patisiran对比安慰剂在全因死亡率、心
							三期试验	转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病	MWT中产生统计学显著改善（P=0.0162）在9个月时，与安慰剂相比， vutrisiran改善了患者健康和功能的	血管事件发生率和6-MWT较基线变化等次要复合终点未见显著性差异。
	Vutrisiran	Alnylam	RNAi(GaINAc)	2019	2022	NA	已上市	转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病转甲状腺素蛋白淀粉样变	重要领域。其他分析显示，无论患者先前是否使用TTR稳定剂，与安安全性良好，大多数为中轻度不良反应慰剂相比，vutrisiran治疗在神经病变进展和生活质量方面都有类似的改善。
PCSK 9	Inclisiran	Alnylam/Novartis	RNAi(GaINAc)	2014	2021	12	已上市	性心肌病动脉粥样硬化性心血管疾病	患者治疗17个月后，与安慰剂组相比，LDL-C（低密度胆固醇）水平
PCSK 9	AZD8233	lonis/AZ lonis/BMS	ASO(LICA) ASO	2018 2010	NA	NA	终止开发	高胆固醇血症	降低了52%
ANG3	BMS844421 Vupanorsen	lonis	ASO(GaINAc)	2017	NA NA	NA NA	终止开发终止开发	高胆固醇血症高甘油三酯血症
ANG3	ARO-ANG3	Arrowhead	RNAi(GaINAc)		NA	NA	二期临床	高甘油三酯血症	与未接受治疗的患者相比，接受 Spinraza治疗的婴幼儿惠者在运动
SMN	Nusinersen	lonis/Biogen	ASO	2011	2016	1905	已上市	脊髓性肌萎缩症	机能方面表现出统计学意义的显着改善（51%vs.0%，P<0.001），包括全头部控制力、翻身的能力以及独立坐与站的能力。	具有良好的安全性。
SMN	Zolgensma	Novartis	AAV	2014	2019	1351	巴上市已上市	脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症	具有3个SMN2基因拷贝并在出现症状前接受治疗的儿童，达到了符合年龄的运动里程碑，包括站立和行走，不需要通气或饲管支持	无严重、治疗相关不良事件
	Risdiplam	PTC/Roche		2015	2020	500+	已上市已上市	脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症	与安慰剂相比，在2-25岁的2型或非移动3型脊髓性肌萎缩症患者使
	Volanesorsen	lonis	ASO	2012			已上市	家族性乳糜微粒血症综合征	用Risdiplam后运动功能显着改善惠者治疗后，TG较基线下降77&	不良反应少，以血小板减少症和注射部位出现反应为主
ApoC3					2019	NA	三期临床三期临床	甘油三血症冢族性部脂营乔不典
ApoC3	Olezarsen ARO-APOC3	lonis Arrowhead	Aso(LICA) RNAi(GalNAc)	2020 2018	NA	NA	三期临床	甘油三酯血症家族性乳糜微粒血症综合
AGT	IONIS-AGT-LRx	lonis	ASO(LICA)	2017	NA NA	NA NA	三期临床二期临床	征高血压
AGT	Zilebesiran	Alnylam	RNAi(GalNAc)	2019	NA	NA	二期临床	高血压	与安慰剂相比，接受每月80mg剂
PKK	Donidalorsen	lonis	ASO	2017	NA	NA	三期临床	遗传性血管性水肿	量水平donidalorsen治疗的HAE惠者表现出血管性水肿发作降低了 90%	表现出良好的安全性与耐受性特征
PKK	NTLA-2002	Intella	CRISPR	2021	NA	NA	二期临床	遗传性血管性水肿	所有不同剂量（25mg、50mg、 75mg）治疗的患者的致病性的激肽释放酶均显著下降，分别在第32周、第22天、第16周时下降64%、	耐受性普遍良好，大多数不良事件是轻微的。
HBV	Bepirovirsen	lonis/GSK	ASO	2017	NA	NA	二期临床	乙肝	81%、92%。联用中和抗体VIR-3434，治疗组
	VIR-2218	AlnylamVIR	RNAi(GaINAc)	2018	NA	NA	二期临床	乙肝	HBsAg较基线降幅在-2.5 log10 IU/mL以上，绝大多数患者在治疗
	JNJ-3989	Arrowhead/J&J	RNAi(GaINAc)	2019	NA	NA	二期临床		结束时HBsAg绝对值不超过10 IU/mL

来源：各公司官网，ClinicalTrials,国金证券研究所

图表46:lonis在研管线

侯选药品	治疗领域	适应症	合作开发伙伴	开发阶段
侯选药品	治疗领域	适应症	合作开发伙伴	临床I期	临床Ⅱ期	临床Ⅲ期
Pelacarsen	心血管	心血管疾病（CVD）且伴有水平升高的脂蛋白(a)	诺华
Eplontersen	心血管	转甲状腺素介导的淀粉样变性	阿斯利康
Olezarsen	心血管	高甘油三酯血症	无
IONIS-FB-Lrx	心血管	lgA肾病	罗氏
IONIS-AGT-Lrx	心血管	高血压	自有
Fesomersen	心血管	血栓	拜尔
ION449	心血管	高脂血症	阿斯利康
IONIS-AGT-LrX	心血管	慢性心力衰竭	自有
ION904	心血管	高血压	自有
ION532	心血管	慢性肾脏病	阿斯利康
ION547	心血管	血栓	自有
Olezarsen	代谢	家族性乳糜微粒血症综合征	自有
Cimdelirsen	代谢	肢端肥大症	自有
ION224	代谢	非酒精性脂肪性肝病	自有
ION839	代谢	非酒精性脂肪性肝病	阿斯利康
ION455	代谢	非酒精性脂肪性肝炎	阿斯利康
Tofersen	神经	肌萎缩侧索硬化症	百健
Tominersen	神经	亨廷顿病	罗氏
Eplontersen	神经	转甲状腺素介导的淀粉样变性多	阿斯利康
ION363	神经	发性神经病肌萎缩侧索硬化症	自有
IONIS-MAPTrx	神经	阿尔茨海默病	百健
ION859	神经	帕金森病	百健
ION464	神经	帕金森病	百健
ION541	神经	肌萎缩侧索硬化症	百健
Zilganersen	神经	亚历山大病	自有
ION582	神经	天使综合症	百健
ION260	神经	脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)	百健
Bepirovirsen	感染	乙肝	GSK
ION-FB-Lrx	眼科	年龄相关性黄斑变性	罗氏
Donidalorsen	过敏	遗传性血管性水肿	自有
Sapablursen	血液	β-地中海贫血	自有
Sapablursen	血液	真性红细胞增多症	自有

来源：lonis官网，国金证券研究所

中国小核酸领域Biotech崭露头角，国产核酸药物空白待填补

圣诺医药：RNAi治疗癌症早期数据积极，自主递送平台构建技术壁垒

圣诺医药围绕RNAi疗法和mRNA 两大技术展开深度研发，技术平台涉及RNAi疗法局部/全身给药并靶向肝脏以外细胞的多肽纳米颗粒(PNP）递送平台、用于全身给药/肝靶向的GaINAc平台以及用于mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒 (LNP)平台，治疗领域涉及肿瘤、纤维化、抗病毒、医美等。公司在研管线中,进度靠前的是TGF-β1/COX-2双重抑制剂 STP505,目前正在美国进行针对原位鳞状细胞癌（isSCC）和基底细胞癌（BCC）的二期临床；此外，STP505也在进行针对肝癌的一期临床。

图表47：圣诺医药研发管线

领域	候选药品	靶点	适应症	研发阶段临床前IND准备 IND	临床I期临床Ⅱ期临床Ⅲ期	权益范围
肿瘤			isSCC			全球
	STP705		面部isSCC			全球
		TGF-β1/COX-2	BCC			全球
			肝癌（篮氏）			全球
			肝癌（与PD-(L)1联用）			全球
			多发性实体瘤			全球
		STP707	cSCC			全球
		TGF-β1/COX-2
			NSCLC			全球
		PD-(L)1联用	肝癌、cSCC、NSCLC与抗			全球
	STP355	TGF-β1VEGFR2	泛癌			全球
	STP369	BCL-xL/MCL-1	头颈癌/膀胱癌			全球
	STP779	TGF-β1/SULF-2	肝癌/肺癌/胰腺癌			全球
纤维化	STP705		瘢痕疙瘩无疤愈合			全球
		TGF-β1/COX-2				全球
			增生性疲痕肝纤维化			全球
	STP707	TGF-β1/COX-2	肺纤维化			全球
	STP705					全球
医学美容		TGF-β1/COX-2 M1/PA	脂肪塑性
抗病毒物质	STP702 RIM730	SARS-CoV-2	流行性感冒新冠病毒			OL CHINA 全球

来源：公司官网，国金证券研究所注：蓝色为在美国开展的临床，黄色为在中国开展的临床

PNP 递送平台：PNP由支链组氨酸赖氨酸多肽（HKP）构成。HKP会包裹在siRNA周围，通过静电和氢键相互作用，自我组装成PNP。每个PNP中可以封装多个不同的siRNA，单个100 纳米的PNP中可以包裹数千个siRNA。在血液中，PNP包裹着siRNA可以免受核酸酶降解以及免疫系统激活。PNP通过内含体途径借助受体介导或者非特异性的内吞作用进入目标细胞。进入目标细胞后，组氨酸将siRNA有效载荷质子化，并释放到siRNA可以引发基因沉默的细胞质中，siRNA 在细胞质中进一步诱导基因沉默。

图表48：PNP递送系统作用机制

来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所

GaINAc 递送平台：公司拥有GalAhead和PDoV-GaINAc 两项递送技术。公司拥有自主知识产权的GaIAhead 递送平台，可以下调单类基因的 mxRNA(小型化RNAi 触发器)和muRNA(多单位RNAi触发器)。mxRNA 和muRNA都表现出与传统GaINAc-siRNA 相当或更好的体内活性。PDoV-GaINAc 是由组氨酸-赖氨酸序列组成的肽对接载体（PDoV）递送平台，一端用GaINAc 或其他靶向配体修饰，一端用1-2个siRNA序列通过正义链与肽的骨架偶联。

图表49：GalAhead递送平台原理图

来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所

图表50：小鼠模型中，GalAhead产生超80%的目标RNA击倒

来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所

图表51：GaINAc-PdoV递送平台原理

来源：圣诺医药招股说明书，国金证券研究所

瑞博生物：与lonis合作引进资产，慢病开发进度居前

瑞博生物是成立于2007年的聚焦小核酸创新研发的Biotech公司，拥有小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术、小核酸稳定化修饰技术、小核酸药物生物分析、小核酸药学研发、小核酸单体研发等在内的自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期。技术平台上，瑞博生物拥有自研的高效长效RIB0-GaISTAR 肝靶向递送技术，在此基础上布局了感染、代谢、血液等领域的药物研发。

产品管线中，进展最快的是针对Caspase2的RBD1007，用于NAION（非动脉炎性前部缺血性视神经病变）的治疗，目前已处于临床三期阶段；此外，针对2型糖尿病的 RBD4988、针对乙肝的 RBD1016处于临床二期阶段。

图表52：瑞博生物研发管线

领域	候选药品	适应症	靶点	研发阶段			权益范围
领域	候选药品	适应症	靶点	临床前	IND	临床I期临床Ⅱ期临床Ⅲ期	权益范围
心血管和代谢性疾病	RBD4988	2型糖尿病	GCGR				大中华区
	RBD7022	高脂血症	PCSK9				全球
	RBD5044	高脂血症	APOC3				全球
	RBD2018	血友病A	vWF				大中华区
	RBD4059	血栓性疾病	FXI				全球
	RBD3045	高脂血症	ANGPTL3				全球
	RBD9079	高血压	未披露				全球
	RBD8070	糖尿病	未披露				全球
	RBD3075	脂代谢	未披露				全球
	RBD4094	高脂血症	未披露				全球
肝病	RBD0066	痛风	未披露				全球
	RBD1016	乙肝	HBV-X				全球
	RBD2092	甲肝	未披露				全球
	RBD5089	丁肝	HDV				全球
	RBD1073	NASH（非酒精性脂肪性肝炎）	未披露				全球
	RBD5083	NASH（非酒精性脂肪性肝炎）	未披露				全球
罕见病及其他	RBD7007	补体相关疾病	未披露				全球
	RBD7143	补体相关疾病	未披露				全球
	RBD8076	HAE	未披露				全球
	RBD6096	血栓性疾病	未披露				全球
	RBD4086	炎症性疾病	未披露				全球
	RBD1087	炎症性疾病	未披露				全球
	RBD4084	遗传性疾病	未披露				全球
眼科	RBD1007	非动脉炎性前部缺血	Caspase2				大部分亚洲地区
	RBD1007	性视神经病变（NAION）青光眼	Caspase2				大部分亚洲地区
	RBD5078	AMD	VEGF-Ang2				大中华区

来源：公司官网，国金证券研究所

RBD4988 是瑞博医药从lonis引进，拥有在中国（包括中国香港、中国澳门）的开发和商业化权益。在此前lonis 公布的2期临床结果显示，，经RBD4988 治疗26周后，患者的血红蛋白A1c(HbA1c)和其他葡萄糖控制测量指标都显示出了改善，50mg/周和75mg/周给药组的HbA1c分别降低0.9%和1.6%。

图表53：接受SR062治疗后，HbA1c表现出明显降低

来源：瑞博生物招股说明书，国金证券研究所

中美瑞康：saRNA疗法领先，肝内、肝外靶向技术平台齐发展

中美瑞康成立于2017年，专注于研发上调疾病细胞中治疗性基因表达的相关药物，主要是利用小激活RNA (saRNA)靶向并“启动”内源性基因的转录，恢复内源性蛋白质的天然功能；全球尚无saRNA药物上市。递送平台方面，公司拥有 SCAD（智能化学辅助递送）和具有自主知识产权的GOLD 肝脏靶向递送技术。

图表54：RNA活化原理

来源：公司官网，国金证券研究所

产品管线涉及中枢神经、肿瘤、肝脏、眼科领域，所有产品都尚处于临床前阶段，进展最快的是用于非肌层浸润性膀胱癌的候选产品RAG-01。

图表55：中美瑞康产品管线

来源：公司官网，国金证券研究所

SCAD 递送平台通过组合特定的化学修饰，高效递送双链RNA，可用于肝外靶向。GOLD递送技术是基于公司自研的SDL（SmartDiverseLinker）技术，用创新的化学方法将靶向分子与寡核苷酸偶联，与GaINAc 偶联即为GOLD 技术。

图表56：SCAD递送系统

来源：公司官网，国金证券研究所

图表57：GOLD递送技术

来源：公司官网，国金证券研究所

海昶生物：mRNA 疫苗和小核酸药物同时布局，研发QTsome脂质纳米体递送平台

海昶生物成立于2013年，主要从事mRNA疫苗、小核酸药物的创新研发，管线覆盖传染病、肿瘤、抗肿瘤、阵痛等领域。目前，公司拥有7个核酸相关药物在研，进展最快的是针对原发性肾癌的HC0201；公司研发的新冠mRNA疫苗在美国的临床已经取得批准。

图表58：海昶生物核酸药物管线

来源：公司官网，国金证券研究所

QTsome同时采用四价和三价的阳离子磷脂，正电荷的脂质与可电离的脂质结合，可电离脂质有助于促进核酸药物包封在纳米粒内核中。脂质纳米粒在人体血液循环系统中不带有明显的正电荷，不易被系统清除，改善了药物的药代动力学；而在内含体/溶酶体等酸性环境中，脂质纳米体可实现内含体逃逸，加速核酸药物的释放。

图表59：纳米脂质体进入细胞及释放示意图
图表60：PH7.4-5.5QTsome脂质体示意图

来源：海昶生物公众号，国金证券研究所
来源：海昶生物公众号，国金证券研究所

风险提示

新药研发失败的风险。中国尚无国产小核酸药物上市，均处于研发阶段，且目前仅有早期的数据读出，至成功获批上市仍具有一定的不确定性。

技术迭代的风险。小核酸药物的递送系统研发多为在GaINAc的基础上进行改造，提高效能；但GaINAc递送在肝外靶向的有效性不佳。若日后有新的技术可以实现高效肝外递送，则存在技术迭代的风险。

商业化不及预期的风险。中国聚焦核酸研发的Biotech药企基本无上市药品，药品都处于研发阶段，公司本身的商业化能力未能验证。倘若日后小核酸药物成功上市，药品存在销售不及预期的风险。

行业投资评级的说明：

买入：预期未来3一6个月内该行业上涨幅度超过大盘在15%以上；

增持：预期未来3一6个月内该行业上涨幅度超过大盘在5%一15%;

中性：预期未来3一6个月内该行业变动幅度相对大盘在 -5%一5%;

减持：预期未来3一6个月内该行业下跌幅度超过大盘在 5%以上。

特别声明：

国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。

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医药行业：RNA疗法前景广阔，核酸药物有望开启第三代药物浪潮-20230103-国金证券-36页