医药行业创新药前沿专题丨2022.12.27

中信证券研究部

陈竹

医疗健康产业首席

分析师

S1010516100003

甘坛焕药品行业分析师 S1010522070002

核心观点

医药行业

！ Ex20ins突变是发病率第三高的EGFR突变亚型，市场规模超20亿美元。EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，约占到NSCLC驱动基因突变率的28%；其中ex20ins 亚型的患者占4%-10%左右，约占整体NSCLC人群的2%左右，发病率仅次于Del19 和L858R 两种常见突变。据弗若斯特沙利文（转引自迪哲医药招股书）的统计，全球 EGFR-TKIs（EGFRTyrosine kinaseinhibitors，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）的规模到2030 年将达到232亿美元。如果按照ex20ins 的市场占到所有EGFR 抑制剂的 10%，市场规模也将突破 20亿美元，而NGS 等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins 的市场进一步提升。

在非小细胞肺癌中，EGFR（Epidermalgrowthfactorreceptor，表皮生长因子受体）20外显子插入突变（EGFRex20ins）是发生概率第三大的 EGFR突变亚型，约占到所有 NSCLC（Non small-cell lung cancer，非小细胞肺癌）患者人群的2%。目前已经获批的三代 EGFR小分子抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，真实世界研究表明ex20ins的中位无进展生存期仅约为常见突变（ex19del和L858R）的一半，存在大量未满足的临床需求。目前，全球已有强生的Amivantamab 双抗和武田的 Mobocertinib 小分子抑制剂获批上市，迪哲医药的舒沃替尼、Cullinan的CLN-081等披露了积极的临床数据，ex20ins突变适应症正在逐渐被攻克。

现有疗法对ex20ins突变患者疗效有限，病种存在大量未满足的临床需求。目前全球已经上市的传统一二三代 EGFR 抑制剂均未获批ex20ins 突变适应症，并且根据几项小样本的临床试验，大多数 EGFR 抑制剂对ex20ins 突变患者的疗效远不及常见突变。如奥希替尼即使使用两倍于常见突变的剂量，mPFS（Progression-Free-Survival，无进展生存期）仍不足常见突变的一半。真实世界研究的数据表明，ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想，EGFR-TKI对其获益甚至不如化疗。EGFRex20ins突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗，存在大量未满足的临床需求。

评级强于大市 (维持)

两款药物获批上市，多项试验数据优秀，治疗ex20ins突变进展积极。2021年，强生的 Amivantamab（EGFR/c-Met 双抗）和武田的 Mobocertinib（EGFR 小分子抑制剂）相继获批，打破了ex20ins 突变患者无有效药物的困境。2022 年ASCO（American Society of Clinical Oncology，美国临床肿瘤学会）大会上，CLN-081 的最新 ORR(Objective Response Rate,客观缓解率)提高到了 41%;2022年 ESMO（European Society for Medical Oncology，欧洲肿瘤内科学会）大会上，迪哲医药舒沃替尼ORR达到了59.8%，并且针对强生和武田疗效欠佳的脑转移患者，其ORR 达到了 48.4%。伏美替尼作为三代 EGFR 抑制剂也在ex20ins突变患者中展示了初步疗效。与此同时，必贝特医药、君实生物、翰森制药等国产新药也已经进入临床阶段，过去难治的 ex20ins 突变正在被逐步攻克。

风险因素：产品研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；产品安全性不及预期；市场竞争加剧。

投资策略。我们认为治疗ex20ins突变的市场有较大发展潜力：1）疾病发病率较高：约占到所有NSCLC 患者人群的2%；2）大量未满足的临床需求：传统

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一二三代EGFR抑制剂和化疗对ex20ins突变患者疗效欠佳；3）两款新药已经上市，成药性得到验证。综上，建议关注：①迪哲医药：国产ex20ins 突变产品领军者，ORR=59.8%，有望成为 Best-in-class 产品；②艾力斯：伏美替尼一二线NSCLC均已获批上市，ex20ins初步疗效优秀，有望贡献收入弹性。

重点公司盈利预测、估值及投资评级

简称	代码	收盘价	EPS				PE				评级
简称	代码	收盘价	21	22E	23E	24E	21	22E	23E	24E	评级
迪哲医药 -U	688192.SH	37.70	-1.66	-1.99	-2.69	-2.57	-22	-19	-14	-15-
艾力斯-U	688578.SH	18.71	0.04	0.19 注：	0.40 股价为	0.89 2022	468 2年12月	98 26	47 日收盘价，		21买入迪哲医药为
资料来源：Wind, 中信证券研究部预测 Wind一致预测，EPS 单位均为人民币元

投资策略....
EGFRex20ins突变概述， 5
Ex20ins是发病率第三的 EGFR突变亚型 .5
现有治疗手段对ex20ins疗效欠佳 ..7
EGFRex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段. ..10
治疗EGFRex20ins突变的重点产品.. ..13
Amivantamab：全球首款上市的 EGFRex20ins 靶向药. .13
Mobocertinib：全球首款上市的EGFRex20ins小分子口服药 .17
舒沃替尼：全球潜在最佳的国产治疗EGFRex20ins药物 .20
波齐替尼：研发进程一波三折的ex20ins 抑制剂. ..21
CLN-081：高效低毒的EGFRex20ins 疗法.. .24
伏美替尼：三代EGFR 抑制剂向ex20ins 拓展.. .25
风险因素.. .27

插图目录

图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率. 6
图2：EGFR基因各亚型发生率. .6
图3：Ex20ins 的突变位点. .7
图4：国内真实世界一线和二线治疗EGFRex20ins患者的 PFS .10
图5：Ex20ins改变了EGFR的空间结构 .10
图6：Ex20ins治疗手段的发展历程 . 11
图7：Amivantamab 和 Mobocertinib 纳入NCCN 和 CSCO 指南 ..12
图8：2015-2030（预期）EGFR-TKIs药物全球市场规模 .13
图9：Amivantamab 的治疗机制. .14
图10：Amivantamab 的临床设计方案， ..15
图11：Amivantamab 的治疗疗效（瀑布图） ..16
图12：Amivantamab 联合 Lazertinib 的 CHRYSALIS-2 试验设计 .16
图13：Mobocertinib 优化结构使得能与ex20ins 突变体更有效结合， .17
图14：Mobocertinib 的临床设计方案. .18
图15：Mobocertinib 的治疗疗效.. .18
图16：首次PD部位为脑或颅外的患者继续Mobocertinib 治疗汇总 .19
图17：FDA给予舒沃替尼的黑框警告.. .19
图18：舒沃替尼对野生型 EGFR 的选择性优于同类小分子竞品 .20
图19：舒沃替尼的治疗疗效.. .21
图20：波齐替尼的ZENITH20 的队列一治疗疗效， .22
图21：波齐替尼公布的最新治疗疗效.. .22
图22：波齐替尼对 near-loop 插入突变患者疗效更佳 .23
图23：波齐替尼治疗 Her2 ex20ins 患者的疗效. .23
图24：CLN-081的结构和高度选择性.. .24
图25：CLN-081及其他 EGFR 抑制剂对对不同突变的抑制力. .24
图26：CLN-081的治疗疗效. .25
图27：伏美替尼对ex20ins亦具有高选择性 .26
图28：伏美替尼对ex20ins突变的治疗疗效. .26

表格目录

表1：现有三代EGFR抑制剂的获批适应症， 8
表2：已上市 EGFR 抑制剂治疗ex20ins突变NSCLC 患者疗效. 8
表3：真实世界研究中不同EGFR亚型患者的临床获益， .9
表4：国内正在进行的ex20ins适应症临床试验 11

投资策略

我们认为治疗EGFRex20ins 突变的市场有较大发展潜力：

1)疾病发病率较高：约占到所有NSCLC 患者人群的2%,是仅次于两大常见突变外，发生概率第三大的 EGFR突变亚型，亚洲人群的 EGFR突变比例更高。

2）大量未满足的临床需求：目前全球已经上市的传统一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，并且根据几项小样本的临床试验，大多数EGFR抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变；真实世界研究中，ex20ins突变患者的mOS（Overall-survival，总生存期）仅为常见突变患者的约一半。EGFRex20ins突变患者在过去很长时间缺乏有效治疗。

3)两款新药已经上市，成药性得到验证：2021年，强生的Amivantamab(EGFR/c-Met双抗）和武田的Mobocertinib（EGFR小分子抑制剂）相继获批，打破了ex20ins 突变患者无有效药物的困境。

因此，我们建议关注：

1)迪哲医药：国产ex20ins突变产品领军者。2022年ESMO大会上更新的数据显示，赛沃替尼治疗EGFR ex20ins的NSCLC患者的ORR=59.8%，对脑转移患者的ORR达到 48.4%，在非头对头数据比较中优于强生和武田产品的疗效；并且由于靶点选择性高，不良反应相对更小，有望成为Best-in-class 产品。

2）艾力斯：针对常见突变适应症已上市，ex20ins有望贡献业绩弹性。伏美替尼为艾力斯研发的一款三代EGFR抑制剂，已先后在国内获批二线和一线EGFR突变的NSCLC适应症。伏美替尼对ex20ins 亦具有高选择性，在10 例患者的初步试验中，实现了ORR=60%,DCR=100%。伏美替尼有望实现三代EGFR抑制剂治疗ex20ins突变的突破，为公司带来业绩弹性。

EGFRex20ins突变概述

Ex20ins是发病率第三的EGFR突变亚型

Ex20ins发病人群约占NSCLC的2%。EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，约占到 NSCLC 驱动基因突变率的 28%，亚洲人群的突变比例达到40%-50%，由此人们开发了三代的 EGFR抑制剂。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。肺癌患者EGFR突变频率最高的是19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R突变（被称为经典突变或常见突变)，加起来占到全部EGFR突变的80%以上；ex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于两种常见突变，约占整体NSCLC人群的2%左右。EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似，在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见。

图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率

资料来源：Jordan EJ，Kim HR，Arcila ME，et al.Prospective Comprehensive Molecular Characterization of Lung Adenocarcinomas for Efficient Patient Matching to Approved and Emerging Therapies. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):596-609

图2：EGFR基因各亚型发生率

资料来源：Maria E.Arcila,Khedoudja Nafa,Jamie E.Chaft,et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence， MolecularHeterogeneity， andClinicopathologic Characteristics. Mol Cancer Ther.2012(2):220-229

Ex20ins插入亚型多样，不同亚型对治疗的敏感性不同。EGFRex20ins突变分布于20 外显子的C-螺旋结构域及其末端环状区，最常见的突变位点是C-螺旋结构域末端环状区，尤其在外显子767和774之间。然而，EGFR20 外显子插入的突变位点，如前端插入（20外显子的C螺旋上，密码子D761-M766）和后端插入（20外显子的C螺旋后，密码子A767-C775)，对治疗的敏感性存在明显差异。前端插入对已获批的二代和三代EGFR 抑制剂敏感（如阿法替尼、奥希替尼等)，但后端Loop 环区内插入突变的治疗疗效较差。

图3：Ex20ins 的突变位点

资料来源：Meador CB,Sequist LV,Piotrowska Z.Targeting EGFR Exon 20 Insertions in Non-Smal Cell Lung Cancer: Recent Advances and Clinical Updates.Cancer Discov.2021 Jul 23

NGS（Next Generation Sequencing，下一代测序）基因检测的推广应用有助于EGFRex20ins 的检出，患者人群数量可能进一步上升。基因检测是NSCLC 治疗管理的重要手段，确切识别特异性序列亚型尤为重要。然而EGFRex20ins由于插入的多样性和复杂的结构，检测率很低。常规的PCR 检测方法容易发生漏检，需要相对较大的组织样本，在EGFRex20ins等分子异质性突变检测方面能力不足。FoundationMedicine的数据显示，与NGS 相比，PCR 遗漏了51.4%的突变。随着二代测序NGS的推广应用，更多的ex20ins 患者得以被检出。2022年ESMO的《EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识》当中提到，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变的患病率。我国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会在《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版)》中已将NGS作为优先推荐检测手段，未来有望检出更多ex20ins等基因突变信息，为患者提供更个体化、精细化的治疗方案。

现有治疗手段对ex20ins疗效欠佳

已上市的一二三代EGFR抑制剂均未获批ex20ins适应症。从2003年第一代靶向药物吉非替尼在美国获批上市的近20年时间中，EGFR-TKIs 因能够显著改善EGFR阳性突变的NSCLC患者的无进展生存期和生活质量，被临床医生和患者广泛接受和认可。从第一代的可逆结合吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的不可逆结合阿法替尼、达可替尼，到第三代还可作用于特定的耐药基因突变的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，EGFR-TKIs的更新迭代让EGFR突变的肺癌患者得到了更好的治疗。然而，目前已上市的8款EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，大多数药物仍然针对的是常见突变和前代药物耐药位点。

表1：现有三代EGFR抑制剂的获批适应症

	药物	美国上市时间	中国上市时间	一线适应症	二线适应症
一代	吉非替尼	2003.5.5	2004.6.12	携带 EGFR Del19 和 L858R 突变的晚期NSCLC	既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC
	厄洛替尼	2004.11.18	2006.3.4	携带 EGFR Del19和 L858R 突变的晚期NSCLC	既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC
	埃克替尼		2011.6.7	携带 EGFR Del19和 L858R突变的晚期NSCLC	既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC
二代	阿法替尼	2013.7.12	2017.2.21	①携带 EGFR Del19和 L858R 突变的晚期NSCLC ②罕见 EGFR突变(L861Q、G719X 和/或 S768I)的转移性 NSCLC	既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC
二代	达可替尼	2018.9.27	2019.5.15	携带 EGFR Del19和 L858R 突变的晚期NSCLC
三代	奥希替尼	2015.11.13	2017.3.22	携带 EGFR Del19 和 L858R 突变的晚期NSCLC	既往 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展，存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC
	阿美替尼		2020.3.17	携带 EGFR Del19 和 L858R 突变的晚期NSCLC	既往 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展，存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性
	伏美替尼		2021.3.2	携带 EGFR Del19 和 L858R 突变的晚期NSCLC	NSCLC 既往 EGFR-TKI 治疗后出现疾病进展，存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC

资料来源：FDA，NMPA，insight数据库，中信证券研究部

现有三代EGFR抑制剂对ex20ins突变疗效有限。尽管目前上市的8款EGFR抑制剂均没有获批ex20ins 适应症，但随着NGS 测序技术的推广，越来越多的20外显子插入突变的病人被检出，现有EGFR 抑制剂也开展了多项临床试验，以期为 EGFR突变中第三大亚型的患者提供更好的治疗。然而，多个国家的研究者在数年的研究中发现，大多数EGFR 抑制剂对ex20ins突变患者的疗效远不及常见突变。如奥希替尼使用常规80mg/天剂量时，中位PFS仅3.8个月；将奥希替尼加大到2倍剂量160mg/天，中位PFS 达到了6.8个月，仍然不及奥希替尼一线治疗常见突变的19.8个月中位PFS，并且20%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，32%的患者因不良反应需要进行剂量调整或降低，整体患者获益有限。

表2：已上市EGFR 抑制剂治疗ex20ins 突变NSCLC 患者疗效

药物名称	入组患者数量	ORR	mPFS （月）	mos （月）
吉非替尼/厄洛替尼	25	8	2	9.5
阿法替尼	23	8.7	2.7	9.2
奥希替尼80mg	15	5	3.6
奥希替尼160mg	25	28	6.8	15.2

资料来源：Hou J,Li H, Ma S,etal.EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cellung cancer: current status and perspectives. Biomark Res.2022 Apr 13;10(1):21.,Fenneke Zwierenga, Bianca van Veggel, Lizza E.L.Hendriks，et al. High dose osimertinib in patients with advanced stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: Results from the phase 2 multicenter POSITION20 trial. Lung Cancer. Volume 170, P133-140,August 01,2022，中信证券研究部

真实世界数据中ex20ins突变患者治疗疗效仍不理想。2022年ELCC大会上的一项韩国大样本的回顾性研究，研究分析了三家医院EGFR20ins患者53例（占NSCLC患者的2.4%)，其中62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线TKI治疗。不论是一线含铂化疗还是一线TKI治疗，EGFReXon20ins NSCLC 患者的疗效并不理想，中位总生存仅有13.9个月，仅约为Ex0n21L858R以及Ex0n19Del患者的1/2（25.63个月）和1/3（39.37个月）。相比EGFR常见突变的患者，EGFReXon20ins NSCLC 患者的生存获益极为有限。此外，EGFRexon 20ins NSCLC 患者的死亡风险是EGFR 常规突变患者的两倍。因此，亟需能够针对性抑制EGFReXon20ins 的新型靶向药物给此类患者带来更大获益。

表3：真实世界研究中不同EGFR亚型患者的临床获益

	Ex20ins	Exon21L858R	Exon19 del	其他EGFR突变
mOS（月）	13.90 (10.07-NA)	25.63 (23.10-29.10)	39.37 (32.47-46.97)	16.33 (14.00-20.33)
mTTD（月）	3.20 (2.53-5.57)	10.27 (9.67-10.97)		1
mTTNT（月）	4.00 (3.40-7.20)	11.0 (10.23-11.90)		/

资料来源：S.Yoon,S.M.Lim,H.A.Jung，etal. Clinical Characteristics,Treatment Patterns and Outcomes ofEGFR exon 20 insertion and other EGFR mutations in Korean aNSCLC Patients.2022 ELCC，中信证券研究部

国内真实世界研究中，ex20ins突变患者的获益同样较低，EGFR-TKI预后甚至差于化疗。中国医学科学院的专家团队在LungCancer杂志发布了一项我国 EGFRex20ins 突变最大的真实世界研究数据（图4)。在我国26个地区99家医院共计165例晚期或转移性EGFR20插入突变的NSCLC患者中，纳入研究的患者接受过化疗、靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗，其中化疗方案主要包含了培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇与吉西他滨，铂类和贝伐珠单抗；靶向治疗方案包括了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼在内的EGFR-TKI,也有部分患者接受了O药和K药在内的免疫治疗。研究发现，一线化疗mPFS为6.4个月、ORR为19.2%，一线EGFR-TKI治疗mPFS为2.9个月、ORR为8.7%；二线化疗mPFS为4.0个月、ORR为17.6%，二线EGFR-TKI治疗mPFS为2.0个月、ORR为5.9%。无论是一线还是二线治疗接受EGFR抑制剂患者的预后甚至比化疗更差。

图4：国内真实世界一线和二线治疗EGFRex20ins患者的PFS

资料来源:Guangjian Yanga,Jun Lib, Haiyan Xu,et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Chinese Advanced Non-Small CellLung Cancer Patients:Molecular Heterogeneity and Treatment Outcome From Nationwide Real-World Study.Lung Cancer.2020(145):186-194

现有EGFR-TKI对ex20ins突变不敏感可能与突变位点空间构象的改变有关。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变了 EGFR 蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop 也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合，导致 20ins 突变对于一代、二代甚至部分三代靶向药都不敏感。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFRexon20ins 同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用。这些特征给针对ex20ins药物开发和临床应用带来极大的挑战。

图5：Ex20ins改变了EGFR的空间结构

资料来源：Nilsson,Monique B,Papadimitrakopoulou,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-smallcell lung cancer. Nat Med 24, 638-646 (2018).

EGFRex20ins靶向药为患者提供全新诊疗手段

十余年探索，EGFRex20ins靶向药终上市。自EGFR突变在2004发表于文献之后，研究者便开启了在这一领域长达十余年的研究。然而由于上述ex20ins突变对EGFR空间构象造成了改变，导致对常见突变敏感的 EGFR 抑制剂对ex20ins突变疗效有限，众多EGFRex20ins突变的患者仍然难以接受到有效的治疗。15年后的2019年，强生的EGFR/c-Met双抗Amivantamab公布了I期临床数据，40%的ORR让大家首次触碰到了真正治疗ex20ins突变患者的手段。此后在2021年,Amivantamab 和武田的Mobocertinib相继获批，打破了ex20ins突变患者无有效药物的困境。与此同时，多种靶向ex20ins 位点的创新药亦在紧锣密鼓地开展临床试验，EGFRex20ins的治疗进入了百花齐放的局面。

图6：Ex20ins治疗手段的发展历程

资料来源：Meador CB,Sequist LV,Piotrowska Z.Targeting EGFR Exon 20 Insertions in Non-Small Cell Lung Cancer: Recent Advances and Clinical Updates.Cancer Discov.2021 Sep;11(9):2145-2157，FDA，ASCO2022，ESMO2022，中信证券研究部

两款药物获批上市，多项试验数据优秀，治疗ex20ins突变进展积极。2021年5月22日，凭借优秀的I期临床数据，FDA 批准强生cMET/EGFR 双抗Amivantamab上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌，成为全球首个被批准用于治疗EGFRex20ins 突变的NSCLC 患者的药物。2021年9月17日，FDA批准武田的 Mobocertinib（TAK-788）上市，成为首个获批治疗ex20ins突变NSCLC 的小分子口服药物。与此同时，许多尚在临床试验阶段的药物也公布了积极的临床进展。2022年 ASCO 大会上，CLN-081的最新ORR 提高到了41%；2022年ESMO大会上，迪哲医药DZD-9008（舒沃替尼）治疗ORR达到了59.8%。国内必贝特医药、君实生物、翰森制药等多家药企靶向EGFRex20ins 的药物也陆续进入临床阶段，EGFRex20ins突变患者的生存获益有望得到持续提升。

表4：国内正在进行的ex20ins 适应症临床试验

公司	药物	海外临床阶段	中国临床阶段	国内首次公示时间	剂量	ORR	数据
公司	药物	海外临床阶段	中国临床阶段	国内首次公示时间	剂量	ORR	基于人数	发表时间
强生	Amivantamab	(已上市）	*	2020.12.8	<80kg为1050mg ≥80kg为1400mg	40%	362	2020WCLC
武田	Mobocertinib	（已上市）	II (NDA)	2019.4.9	160mg/qd	28%	114	2021ASCO
迪哲医药 Spectrum	舒沃替尼		=	2021.5.12	300mg/qd	59.8%	97	2022ESMO 2022 Cancer
Pharmaceuticals	波奇替尼	=	已中止		16mg/qd	32%	50	Cell期刊
CullinanOncologyl 再鼎医药	CLN-081	I/lla	/lla	2021.7.23	100mg/bid	41%	39	2022ASCO
艾力斯	伏美替尼		=	2022.6.8	240mg/qd	60%	10	2021ESMO
必贝特医药君实生物/微境生	BEBT-109		=	2020.1.13	120、180、240mg/qd	DCR=100%	19	2022招股书
物	APL-1898		Ⅱ	2021.12.31
福沃药业	FWD1509		一	2021.7.23
翰森制药中国医药研究开发	HS-10376		一	2021.10.11
中心有限公司	NIP142		一	2022.4.13

资料来源：insight数据库，各公司官网，必贝特医药招股说明书，中信证券研究部（*注：Amivantamab 在国内的 I期临床适应症是联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib一线治疗晚期不可切除的NSCLC)

Amivantamab 和Mobocertinib 进入临床指南推荐。随着2021年FDA 相继批准Amivantamab 和 Mobocertinib 两款新药上市治疗 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 患者，创新靶向药已经被越来越多的医生和患者所认可。2022年美国NCCN（NationalComprehensiveCancer Network，美国国立综合癌症网络）的NSCLC指南和2022年中国CSCO（Chinese Society of Clinical Oncology，中国临床肿瘤学会）的肺癌的指南中，Amivantamab和Mobocertinib均出现在了推荐目录之中，ex20ins 突变患者难治的局面正在逐步被改写。

图7：Amivantamab 和 Mobocertinib 纳入NCCN 和 CSCO 指南

资料来源：NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer（2022 Version1），CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2022)

我们预计EGFRex20ins治疗市场规模2030年将超过20亿美元。据弗若斯特沙利文（转引自迪哲医药招股书）的统计，全球EGFR-TKIs的规模到2030年将达到232亿美元。随着多款治疗EGFRex20ins突变NSCLC的药物获批上市或公布了优秀的数据，这一领域的潜在市场规模也有望逐步扩大。如果按照ex20ins的市场占到所有EGFR抑制剂的10%，市场规模也将突破20亿美元，而NGS等二代测序的逐步推广应用也将助力ex20ins的市场进一步提升。并且，国内针对EGFRex20ins的药物在研数量不足10款，国际也仅有两款获批 (其中仅有一款小分子药)，竞争激烈程度远小于EGFR 常见突变的品种，目前临床进度靠前、疗效优秀的企业将有巨大的市场开拓和国际化潜力。

图8：2015-2030（预期）EGFR-TKIs药物全球市场规模

资料来源：弗若斯特沙利文（转引自迪哲医药招股说明书，含预测），中信证券研究部

治疗EGFRex20ins突变的重点产品

Amivantamab：全球首款上市的EGFRex20ins靶向药

Amivantamab是c-Met/EGFR双抗，通过多个机制实现抗肿瘤效果。Amivantamab(JNJ-61186372）是强生开发的一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET 双特异性抗体，旨在参与NSCLC中的两种不同驱动信号通路。Amivantamab 具体的作用机制可概括为：

（1）阻断EGF与EGFR受体配体结合，下调EGFR/c-Met下游信号通路-ERK磷酸化、AKT磷酸化下降，相比单特异性单克隆抗体的组合联用，双特异性抗体通过潜在的协同效应表现出更好的抗肿瘤效果；

（2）Fc段介导NSCLC细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP):Amivantamab 能够结合到肿瘤细胞的EGFR和c-MET位点，肿瘤细胞表面高水平的EGFR和c-MET可以诱导Fc介导的效应机制，如ADCC作用。

图9：Amivantamab 的治疗机制
C

资料来源：Jiyeon Yun，Soo-Hwan Lee，Seok-Young Kim，et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372),an EGFR-MET Bispecific Antibody,in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.CANCER DISCOVERY.2020;10:1194-1209

Amivantamab 入组 ex20ins 患者既往均接受过含铂化疗。Amivantamab 的丨期CHRYSALIS 研究结果在 2020 年WCLC（World Conference on Lung Cancer，世界肺癌大会）上公布，并发表在随后的JCO期刊上。从2016年5月27日至2020年6月8日，研究共纳入362名患者，共计 258例患者接受RP2D，即1050 mg（<80kg）或1400 mg（≥80kg)，前4周每周给药1次，然后从第5周开始每2周一次。其中Exon20ins队列（队列D）可进行疗效评估的患者共81例，既往均接受过含铂化疗，中位年龄为 62岁，有40例（49%）为亚洲人，18名患者（22%）既往有过脑转移，中位治疗线数为二线，其中 20人（25%）接受过EGFRTKI治疗，37人（46%）接受过免疫治疗。

图10：Amivantamab 的临床设计方案

资料来源：Park K，Haura EB，Leighl NB，et al.Amivantamab in EGFR Exon 2O Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study.J Clin Oncol. 2021 Aug 2

Amivantamab 治疗ORR达到40%,安全性良好。中位随访时间为9.7个月时，BICR评估的ORR为40%（32/81)。包括3例确认的CR和29 例PR。mDOR为11.1个月，75%的患者在第一次疗效评估时即观察到客观响应，临床获益率74%，所有临床亚组患者均观察到了客观响应。数据统计时，共计47例（58%)患者出现进展或死亡；mPFS为8.3个月，mOS为22.8个月，数据未成熟。安全性方面，接受Amivantamab 标准剂量治疗后，分别有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗，≥3级以上不良事件发生40例(35%),≥3级治疗相关的3级不良事件发生18例(16%)。

图11：Amivantamab 的治疗疗效(瀑布图)

资料来源：Jiyeon Yun，Soo-Hwan Lee，Seok-Young Kim，et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372),an EGFR-MET Bispecific Antibody,in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.CANCER DISCOVERY.2020;10:1194-1209

Amivantamab抗体透脑性有限，针对脑转移患者疗效欠佳。脑转移是肺癌常见转移模式，而 EGFR突变患者比 EGFR 野生型患者更容易发生脑转移。Cardona AF,Rojas L,Zatarain-Barrón ZL 等的研究（EGFR exon 20 insertion in lung adenocarcinomas amongHispanics (geno1.2-CLICaP). Lung Cancer. 2018 Nov;125:265-272）表明 23%-39%EGFRexon20ins突变型NSCLC患者在确诊时即存在脑转移。Amivantamab 作为一款双抗，其透脑性有限因此对脑转移患者的疗效欠佳，Amivantamab在后期研究中选择了与透脑性较好的EGFR抑制剂拉泽替尼（Lazertinib）联用，以此改善药物对脑转移患者的疗效。

图12：Amivantamab 联合 Lazertinib 的 CHRYSALIS-2试验设计

资料来源：2022 ESMO-ASIA

Amivantamab 是首个获批上市治疗 EGFR ex20ins 的靶向药物。基于该CHRYSALIS 试验数据，2020年5月Amivantamab 经由FDA获批了这一适应症。这是第一个获得FDA 批准，用于铂类化疗后或正在化疗的EGFR ex20ins 突变型NSCLC 患者治疗的药物。同时，Amivantamab已向欧洲EMA提交MAA，有望在欧洲也获批上市。

Mobocertinib：全球首款上市的EGFRex20ins小分子口服药

Mobocertinib 优化了分子结构，更能有效结合突变体。上述我们提及EGFRex20ins突变会把磷酸结合环（P-loop）推入原有TKI类靶向药的结合口袋，导致的空间位阻使结合口袋显著缩小。因此Mobocertinib 在既往高选择性、不可逆性EGFR-TKI的基础上，又有专门的针对性优化。以 Mobocertinib 能够抑制的 EGFR Exon 20ins 突变之一D770_N771insNPG（NPG）为例，这类突变体上有一个不能被第三代TKI奥希替尼利用的结合口袋，而Mobocertinib上的异丙酯能与该口袋内的守门残基相互作用，改变突变体构象以增强药物亲和力，Mobocertinib 就能有效结合并抑制突变体。

图13：Mobocertinib 优化结构使得能与ex20ins 突变体更有效结合
WTversus exon 20 insertion EGFR

资料来源：Francois Gonzalvez, Sylvie Vincent, Theresa E.Baker,et al.Mobocertinib (TAK-788):A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-SmallCell Lung Cancer.Cancer Discov 1 July 2021; 11 (7): 1672-1687

Mobocertinib口服给药，临床入组亚洲人群比例更高。主要分析人群为铂类预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP 队列包括114名经铂预处理的 EGFRex20ins阳性mNSCLC 患者，他们从剂量递增（n=6)、剂量扩展（n=22）和 EXCLAIM（n=86)队列开始每日接受一次Mobocertinib 160mg;EXCLAIM队列包括96名先前接受过EGFRex20ins 治疗的 mNSCLC 阳性患者。PPP 队列和 EXCLAIM 队列中亚洲人群比例分别达到 60%和 69%，高于Amivantamab 的49%。

图14：Mobocertinib 的临床设计方案

资料来源：ASCO2020

Mobocertinib 治疗ORR 达到28%。治疗疗效上,PPP 队列:IRC评估ORR为28%,研究者评估ORR为35%；EXCLAIM队列：IRC评估ORR为25%，研究者评估ORR为32%。 mPFS：PPP 队列：7.3个月；EXCLAIM 队列：7.3个月；mDoR：PPP 队列：17.5个月；EXCLAIM队列：不可估计（5.6个月-不可估计)；mOS：PPP 队列：24.0个月；EXCLAIM队列：未达。

图15：Mobocertinib 的治疗疗效

资料来源：Zhou C，Ramalingam SS，Kim TM,et al.Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: APhase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial.JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761

Mobocertinib颅内活性可能仍有限，针对脑转移患者疗效较差。2022年ASCO大会上公布的数据显示，Mobocertinib 治疗脑转移患者的ORR为18%，mPFS为3.7个月。首次PD部位为脑的患者（N=21）中，17例（81%）继续Mobocertinib 治疗；7例（33%）接受颅脑放疗并继续Mobocertinib 治疗，其中3例接受Mobocertinib治疗超过6个月，1例超过12个月。考虑到脑部首次PD的发生率较高（25%)，且在基线伴脑转移患者中IRC评估的ORR数值较低，Mobocertinib的颅内活性可能有限。

图16：首次PD部位为脑或颅外的患者继续Mobocertinib 治疗汇总

INV Assessment	First Site of PD in Brain (n=21)	Extracranial First Site of PD (n=43)
Pts remaining on tx after PD per INV, n (%)	17 (81)	28 (65)
Median time on tx after PD, mo (range)	2.8 (0.2, 15.4)	1.0 (0.1, 18.4)
≥3 mo, n (%)	8 (38)	7 (16)
≥6 mo, n (%)	4 (19)	4 (9)

INV, investigator; PD, progressive disease.

资料来源：Pasi A.Janne,et al. Mobocertinib (TAK-788)in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non-small cellung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD.2022 ASCO Abs 9099.

Mobocertinib不良反应相对更严重，FDA给予黑框警告。安全性方面，在PPP队列有47%发生≥3级TRAE，EXCLAIM队列中有42%。两队列分别有25%和22%因TRAE药物减量，17%和10%因TRAE停药；4.3%的患者发生了间质性肺炎；其中1名患者因Mobocertinib治疗相关的心力衰竭死亡。总体而言，Mobocertinib的安全性相比Amivantamab更差。因此在处方信息中，FDA加入了QT间期延长、间质性肺炎、心脏毒性和腹泻的黑框警告。

图17：FDA给予舒沃替尼的黑框警告

WARNING: QTC PROLONGATION AND TORSADES DE POINTES See full prescribing information for complete boxed warning. EXKIVITY can cause life-threatening heart rate-corrected ： QT (QTc) prolongation, including Torsades de Pointes, which can be fatal, and requires monitoring of QTc and

electrolytes at baseline and periodically during treatment. Increase monitoring frequency in patients with risk factors for QTc prolongation (5.1). Avoid use of concomitant drugs which are known to .

prolong the QTc interval and use of strong or moderate CYP3A inhibitors with EXKiVITY, which may further

prolong the QTc (5.1, 7.1, 7.3). Withhold, reduce the dose, or permanently discontinue

资料来源：武田公司官网

Mobocertinib国内已申报上市，有望国内首个获批上市。2021年9月15日，FDA批准了Mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR20ins患者，成为首个获批上市该适应症的小分子口服药。2020年9月，Mobocertinib已被CDE纳入突破性治疗品种;2021年5月获CDE的优先审评；同年7月已被 CDE正式受理其NDA申请，拟用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的EGFR ex20ins 突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者。Mobocertinib 有望成为国内首个上市的治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 的靶向药。

舒沃替尼：全球潜在最佳的国产治疗EGFRex20ins 药物

舒沃替尼为迪哲医药自主研发，能较强抑制ex20ins突变。舒沃替尼（DZD-9008）是迪哲医药自主研发的全球首创针对EGFR/HER220 号外显子插入突变的小分子抑制剂。临床前数据显示，DZD9008 能够较强地抑制 EGFR 20 号外显子插入突变，而对野生型 EGFR 抑制作用较弱。DZD9008 对野生型 EGFR 有 3\~50 倍的选择性，且优于同类小分子竞品 TAK-788、Poziotinib，这一特性使得 DZD9008 在临床上有望获得更高的安全窗，降低不良事件的发生率和严重程度。

图18：舒沃替尼对野生型 EGFR 的选择性优于同类小分子竞品

资料来源：迪哲医药招股说明书

舒沃替尼ORR达到59.8%，脑转移患者ORR达到48.4%，有望成为针对ex20ins突变的Best-in-class。2022年ESMO大会上，公布了舒沃替尼治疗exon20ins 突变型晚期NSCLC的中国注册临床试验（WUKONG-6）研究结果。截至2022年7月31日，共入组97例经含铂化疗失败的、EGFRex0n20ins 突变型晚期NSCLC患者，中位治疗年龄为58岁，中位既往治疗线数为2线，基线伴脑转移患者占比达32%。舒沃替尼(300mgQD）在既往化疗失败的97例EGFR exon20ins 突变型晚期NSCLC 患者中经确认的客观缓解率（cORR）达到59.8%，基线伴有脑转移的患者cORR也高达48.4%。并且舒沃替尼在EGFR exon20ins 不同亚型中均显示疗效：71 例患者插入突变发生在近环端(near-loop)，ORR 达 62%；24 例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop)，ORR达50%。根据迪哲医药招股说明书的数据，在300mg/qd下，3级及以上的腹泻、皮疹、皮肤干燥、皮肤瘙痒等不良反应发生率分别是6.5%、2.2%、0%和0%，低于其他EGFR抑制剂。

图19：舒沃替尼的治疗疗效
Figure 2.Best tumor size change of target lesionassessment PR:partial response;SD:stable disease;PD:progressivedisease;NE:not evaluable.BM:brainmetastasis.

资料来源：ESMO2022

舒沃替尼同时开展国际多中心临床试验，计划2023年提交NDA。除了在国内开展的Ⅱ期注册性研究外，舒沃替尼已于2021年一季度启动了Ⅱ期国际多中心临床试验，目前正在美国、欧洲、韩国、澳大利亚等国家和地区开展关键性注册临床试验。2022 年 12月22日，舒沃替尼启动针对 EGFRexon20ins 突变的NSCLC 的国际多中心I期临床，主要终点为PFS。舒沃替尼用于治疗EGFRex20ins已获得CDE突破性治疗药物品种和FDA突破性疗法认定，是肺癌领域首个、且目前唯一获得中、美双“突破性疗法认定”的国产创新药。公司预计于2023年提交FDA加速批准上市申请和NMPA的附条件上市申请，同时进一步开展承诺的I期确证性随机、双盲、对照试验。

波齐替尼：研发进程一波三折的ex20ins抑制剂

波齐替尼最早用于乳腺癌治疗，ex20ins突变肺癌初期疗效并不显著。波齐替尼由Spectrum Pharmaceuticals 研发，一开始是作为治疗乳腺癌的HER2抑制剂而被研发的，后来德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，该药对携带EGFRex20ins突变的效果不错，因此研究者将研究重点转向了对EGFRex20ins突变的NSCLC的疗效。然而2020年AACR年会报道的波齐替尼ZENITH20 的队列一数据并不令人满意。115例患者中，ORR为14.8%，DCR为68.7%，中位PFS为4.2月，其中65%的患者肿瘤有缩小；mDOR为7.4个月，主要终点ORR未达预期。这一结果也直接导致了波齐替尼在中国的Ⅱ期临床试验（CTR20191998）被直接中止。

图20：波齐替尼的ZENITH20的队列一治疗疗效

资料来源：AACR2020

波齐替尼最新数据显示ORR达到32%，near-loop的插入突变患者获益更高。2022年7月，《CancerCelI》刊登（参考文献见图21）了波齐替尼NCT03066206 临床试验的最新研究结果。50名患者每天口服16mg 波齐替尼，94%（n=47）的患者至少接受过一次先前的全身治疗，88%（n=44）的患者既往接受过含铂类化疗，34%（n=17）的患者曾接受过其他 EGFR-TKI治疗。研究者和 BICR 确认的ORR分别为32%和31%,mDOR为8.6个月,mPFS为5.5个月,mOS为19.2个月。进一步研究发现,插入位点在near-loop区域（氨基酸 A767-P772）患者的 ORR 显著高于插入位点在 far-loop 区域（H773-C775）的患者（PFS无显著差异，可能由于样本量较小，结果需更大规模样本证实)。但是波齐替尼在安全性方面略有不足，72%（n=36）的患者因副作用导致剂量减少，其中22名患者（44%）减少了一次剂量，而14（28%）的患者减少了两次剂量。

图21：波齐替尼公布的最新治疗疗效

资料来源：Yasir Y.Elamin, Jacqulyne P.Robichaux,Brett W.Carte,etal.Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical eficacy,resistance mechanisms,and impact of insertion location on drug sensitivity. Cancer Cell 2022 Jul 11;40(7):754-767

图22：波齐替尼对near-loop插入突变患者疗效更佳

资料来源：Yasir Y.Elamin, Jacqulyne P.Robichaux,Brett W.Carte,etal.Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy,resistance mechanisms,and impact of insertion location on drug sensitivity. Cancer Cell 2022 Jul 11;40(7):754-767

波齐替尼治疗Her2ex20ins患者获益欠佳，ODAC会议投票不赞成其临床收益。这项Ⅱ期研究中共纳入90 例既往接受过治疗的 HER2 ex20ins突变 NSCLC 患者。98%患者既往接受了含铂化疗，67%患者接受了免疫治疗，28%患者接受过抗HER2靶向治疗。中位随访时间为9.0个月，ORR为27.8%，mDOR为5.1个月，mPFS为5.5个月。2022年9月22日，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的审议中，委员会以9票对4票投票认为波齐替尼目前的益处并未超过其风险。原因是：①客观缓解率低，缓解持续时间短；②Spectrum 推荐的剂量安全性较差；③整个开发计划中的剂量优化不足，确认性试验尚未开始招募患者。尽管在2021年波齐替尼HER2ex20ins适应症已经获得了快速通道资格，但ODAC的投票结果仍为其上市蒙上一层阴影。

图23：波齐替尼治疗Her2ex20ins患者的疗效

资料来源：Yasir Y.Elamin,Jacqulyne P.Robichaux,Brett W.Carte,etal.Poziotinib for Patients With HER2 Exon 20 Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Phase Il Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):702-709

CLN-081：高效低毒的 EGFR ex20ins 疗法

CLN-081是具有高度选择性的EGFRex20ins抑制剂。CLN-081（曾用名TAS6417）是日本大鹏制药研发的一款小分子 EGFR 抑制剂，并授权给美国Culinan Oncology（双方在美国按 50/50分成)。CLN-081是一种新型的口服 EGFR-TKI，具有独特的吡咯并嘧啶结构，其特异性支架可安装在EGFR 铰链区ATP结合位点上。与EGFR野生型相比，CLN-081对 EGFR ex20ins 具有选择特异性亲和力，其IC50 比（野生型/突变型）>5倍以上。

图24：CLN-081的结构和高度选择性

资料来源：Cullinan Oncology 官网

CLN-081对不同EGFR亚型治疗窗更广。根据AACR2019年会报道的细胞研究数据，CLN-081对于常见 EGFR 19del、L858R 突变、罕见突变如 G719X、S768I、L861Q 以及各类20ins均能高效抑制，此外对S768I+V769L及各类常见、罕见EGFR突变复合T790M突变均能高效抑制。并且，CLN-801 对突变型 EGFR 抑制力强，抑制谱广，但对野生型EGFR抑制力低，意味着CLN-801靶向性高，EGFR相关不良反应会较少。

图25：CLN-081及其他EGFR抑制剂对对不同突变的抑制力

Exon21

Exon18 G719X

Exon19 Del19

InsFQEAhsASVInsSVD

Exon20 InsG

InsNPH

InsPH

L858R

L861Q

S768I+V769L

Compound T790M+SM

T790M+G719AT790M+L861Q

Erlotinib

Afatinib

Osimertinib

Poziotinib

TAS6417

资料来源：Hibiki Udagawa，Shinichi Hasako，Akihiro Ohashi，et al．AS6417/CLN-081Isa Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations.Mol Cancer Res 1 November 2019; 17 (11): 2233-2243

CLN-081 100mg/bid口服 ORR 达到41%。2022年ASCO 大会上，CLN-081更新了其治疗EGFRex20ins突变NSCLC 患者的国际多中心|/Ia期研究的数据。这项研究共入组73例符合条件的患者，66%的患者既往接受过≥2线系统治疗，36%的患者接受过EGFR-TKI治疗。39 例接受100mg/bid（RP2D）的患者 ORR 达到41.0%，且均为PR;mDOR 超过21个月，mPFS为12个月。在73例所有不同剂量的患者中，28例(38.4%)患者达到确认的PR，mDOR 超10个月，mPFS为10个月。39 例患者接受RP2D方案治疗，仅2例发生≥3级TRAEs，包括1例贫血、1例谷草转氨酶（AST）升高，治疗减量率和停药率分别为13%和5%。

图26：CLN-081的治疗疗效

资料来源:Cullinan Oncology官网，Helena Alexandra Yu,Daniel Shao-Weng Tan,Egbert F.Smit,et al.Phase (ph)1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (ins20). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9007

再鼎医药获得CLN-081大中华区权益，未来有望推进到一线适应症。2020年12月28 日，再鼎医药宣布和 Cullinan Oncology 达成独家授权合作，以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作。交易对价为2000万美元的预付款，Cullinan并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、注册和基于销售的里程碑付款，并根据年度净销售额向Cullinan 支付特许权使用费。2022年1月4日，FDA授予CLN-081突破性疗法资格。Cullinan预计将在2022H2启动关键I期临床，后续CLN-081还将继续拓展在1LEGFRex20ins突变的适应症。

伏美替尼：三代EGFR抑制剂向ex20ins拓展

伏美替尼结构创新，对ex20ins同样具有高选择性。伏美替尼作为艾力斯研发的一款三代EGFR抑制剂，已先后在国内获批二线和一线EGFR突变的NSCLC适应症。结构上，伏美替尼引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，该结构具有强疏水性，与EGFRATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，以提高药物本身的活性。此外，伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）不仅均有抗肿瘤高活性，且两者均具高选择性。例如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR(EGFRWT)的IC50分别是抑制Ex20insEGFR的10倍和13倍。无论是针对EGFR敏感突变，还是EGFRT790M突变或ex20ins突变NSCLC，这种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性

基础。

图27：伏美替尼对ex20ins亦具有高选择性

伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性
资料来源：CSCO2021

伏美替尼治疗ex20ins突变患者初步DCR达到100%，已获CDE突破性疗法认定。2021ESMO大会公布了伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的早期数据。截至2021年4月30日，10名EGFR20ins晚期NSCLC患者被纳入队列1，并接受了240mg（3倍标准治疗剂量80mg）的伏美替尼治疗。所有患者均显示靶病灶肿瘤缩小，肿瘤平均缩小51.8%，ORR为60%，DCR达到100%。并且在3倍标准剂量下，没有1例患者出现≥3级不良事件。2022年4月，CDE授予伏美替尼治疗EGFRex20ins突变NSCLC适应症突破性疗法认定。伏美替尼有望实现三代EGFR抑制剂治疗ex20ins突变的突破。

图28：伏美替尼对ex20ins突变的治疗疗效

资料来源：ESMO2021

风险因素

（1）产品研发速度不及预期或研发失败的风险；

目前除强生的Amivantamab 和武田的Mobocertinib 外，其余产品均处于临床试验阶段，临床试验患者入组、试验开展、结果分析速度均会影响产品正常上市预期；此外，部分产品处于临床早期，尚未公布临床试验数据，存在研发失败的风险。

（2）产品商业化不及预期；

一方面，产品上市后需要面临进院、患者教育、医保谈判等多重挑战，商业化情况存在不确定性；另外，EGFRex20ins突变患者的检出有赖于二代NGS 测序的的覆盖，若伴随诊断的渗透率较低，亦不利于产品的商业化。

（3）产品安全性不及预期；

武田的Mobocertinib 因QT间期延长、间质性肺炎、心脏毒性和腹泻而被FDA给予了黑框警告；强生的 Amivantamab 也存在因治疗相关不良反应而剂量减少和停药治疗的情况。产品若安全性不足，一方面导致患者依从性差，DOT较短；另一方面易受到监管机构的使用限制，影响销售。

（4）市场竞争加剧：

目前全球已有一款抗体和一款小分子抑制剂针对 EGFR ex20ins 的 NSCLC，Mobocertinib已在国内提交NDA，尚有十余个企业正在进行临床试验，后续竞争可能加剧，可能会导致单个企业产品销售不及预期。

分析师声明

主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明：(i）本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法；（ii）该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相联系。

一般性声明

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本研究报告对于收件人而言属高度机密，只有收件人才能使用。本研究报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。本研究报告仅为参考之用，在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。中信证券并不因收件人收到本报告而视其为中信证券的客户。本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要，不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具，本报告的收件人须保持自身的独立判断并自行承担投资风险。

本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但中信证券不保证其准确性或完整性。中信证券并不对使用本报告或其所包含的内容产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险，可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可跌可升。过往的业绩并不能代表未来的表现。

本报告所载的资料、观点及预测均反映了中信证券在最初发布该报告日期当日分析师的判断，可以在不发出通知的情况下做出更改，亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。中信证券并不承担提示本报告的收件人注意该等材料的责任。中信证券通过信息隔离墙控制中信证券内部一个或多个领域的信息向中信证券其他领域、单位、集团及其他附属机构的流动。负责撰写本报告的分析师的薪酬由研究部门管理层和中信证券高级管理层全权决定。分析师的薪酬不是基于中信证券投资银行收入而定，但是，分析师的薪酬可能与投行整体收入有关，其中包括投资银行、销售与交易业务。

若中信证券以外的金融机构发送本报告，则由该金融机构为此发送行为承担全部责任。该机构的客户应联系该机构以交易本报告中提及的证券或要求获悉更详细信息。本报告不构成中信证券向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议，中信证券以及中信证券的各个高级职员、董事和员工亦不为（前述金融机构之客户）因使用本报告或报告载明的内容产生的直接或间接损失承担任何责任。

评级说明

投资建议的评级标准		评级	说明
报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后6到12个月内的相对市场表现，也即：以报告发布日后的6到12个月内的公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A 股市场以沪深 300指数为基准，新三板市场以三板成指 (针对协议转让标的)或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准；韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。	股票评级	买入	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅20%以上
		增持	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于5%～20%之间
		持有	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～5%之间
		卖出	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上
	行业评级	强于大市	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅10%以上
		中性	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～10%之间
		弱于大市	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上

特别声明

在法律许可的情况下，中信证券可能（1）与本研究报告所提到的公司建立或保持顾问、投资银行或证券服务关系，（2）参与或投资本报告所提到的公司的金融交易，及/或持有其证券或其衍生品或进行证券或其衍生品交易，因此，投资者应考虑到中信证券可能存在与本研究报告有潜在利益冲突的风险。本研究报告涉及具体公司的披露信息，请访问 https:/research.citicsinfo.com/disclosure。

法律主体声明

本研究报告在中华人民共和国（香港、澳门、台湾除外）由中信证券股份有限公司（受中国证券监督管理委员会监管，经营证券业务许可证编号：Z20374000）分发。本研究报告由下列机构代表中信证券在相应地区分发：在中国香港由CLSALimited（于中国香港注册成立的有限公司）分发；在中国台湾由CLSecurities Taiwan Co.,Ltd.分发；在澳大利亚由CLSAAustraliaPtyLtd.（商业编号：53139 992331/金融服务牌照编号：350159）分发；在美国由CLSA（CLSAAmericas,LLC 除外）分发；在新加坡由CLSA Singapore Pte Ltd.（公司注册编号：198703750W）分发；在欧洲经济区由 CLSAEurope BV分发；在英国由 CLSA（UK)分发；在印度由 CLSA India Private Limited 分发（地址:8/F,Dalamal House,Nariman Point,Mumbai 400021;电话：+91-22-66505050；传真：+91-22-22840271；公司识别号：U67120MH1994PLC083118)；在印度尼西亚由PTCLSA Sekuritas Indonesia分发；在日本由CLSA Securities Japan Co.,Ltd.分发；在韩国由CLSA Securities Korea Ltd.分发；在马来西亚由CLSA Securities Malaysia Sdn Bhd 分发；在菲律宾由CLSAPhilippines Inc.（菲律宾证券交易所及证券投资者保护基金会员）分发；在泰国由CLSASecurities(Thailand) Limited分发。

针对不同司法管辖区的声明

中国大陆：根据中国证券监督管理委员会核发的经营证券业务许可，中信证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。

中国香港：本研究报告由CLSALimited分发。本研究报告在香港仅分发给专业投资者（《证券及期货条例》（香港法例第571章）及其下颁布的任何规则界定的),不得分发给零售投资者。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜，CLSA客户应联系CLSALimited 的罗鼎，电话：+852 26007233。

美国：本研究报告由中信证券制作。本研究报告在美国由CLSA（CLSAAmericas,LLC除外）仅向符合美国《1934年证券交易法》下15a-6规则界定且CLSAAmericas,LLC提供服务的“主要美国机构投资者”分发。对身在美国的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所述任何观点的背书。任何从中信证券与CLSA获得本研究报告的接收者如果希望在美国交易本报告中提及的任何证券应当联系CLSAAmericas,LLC（在美国证券交易委员会注册的经纪交易商)，以及CLSA 的附属公司。

新加坡：本研究报告在新加坡由CLSASingaporePteLtd.，仅向（新加坡《财务顾问规例》界定的）“机构投资者、认可投资者及专业投资者”分发。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜，新加坡的报告收件人应联系 CLSA Singapore Pte Ltd,地址:80 Raffles Place,#18-01,UOB Plaza1,Singapore048624，电话：+6564167888。因您作为机构投资者、认可投资者或专业投资者的身份，就CLSASingapore Pte Ltd.可能向您提供的任何财务顾问服务，CLSA Singapore Pte Ltd豁免遵守《财务顾问法》（第110章)、《财务顾问规例》以及其下的相关通知和指引（CLSA业务条款的新加坡附件中证券交易服务C部分所披露）的某些要求。MCI（P）085/11/2021。

加拿大：本研究报告由中信证券制作。对身在加拿大的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所载任何观点的背书。

英国：本研究报告归属于营销文件，其不是按照旨在提升研究报告独立性的法律要件而撰写，亦不受任何禁止在投资研究报告发布前进行交易的限制。本研究报告在英国由CLSA（UK）分发，且针对由相应本地监管规定所界定的在投资方面具有专业经验的人士。涉及到的任何投资活动仅针对此类人士。若您不具备投资的专业经验，请勿依赖本研究报告。

欧洲经济区：本研究报告由荷兰金融市场管理局授权并管理的 CLSA Europe BV 分发。

澳大利亚：CLSAAustralia PtyLtd（“CAPL”）(商业编号：53139992331/金融服务牌照编号：350159)受澳大利亚证券与投资委员会监管，且为澳大利亚证券交易所及CHI-X的市场参与主体。本研究报告在澳大利亚由CAPL仅向“批发客户”发布及分发。本研究报告未考虑收件人的具体投资目标、财务状况或特定需求。未经CAPL事先书面同意，本研究报告的收件人不得将其分发给任何第三方。本段所称的“批发客户”适用于《公司法（2001)》第761G条的规定。CAPL研究覆盖范围包括研究部门管理层不时认为与投资者相关的ASXAIIOrdinaries指数成分股、离岸市场上市证券、未上市发行人及投资产品。CAPL寻求覆盖各个行业中与其国内及国际投资者相关的公司。

印度：CLSAIndiaPrivateLimited，成立于1994年11月，为全球机构投资者、养老基金和企业提供股票经纪服务（印度证券交易委员会注册编号：INZ000001735）、研究服务（印度证券交易委员会注册编号：INH000001113）和商人银行服务（印度证券交易委员会注册编号：INM000010619)。CLSA及其关联方可能持有标的公司的债务。此外，CLSA及其关联方在过去12个月内可能已从标的公司收取了非投资银行服务和/或非证券相关服务的报酬。如需了解CLSA India“关联方”的更多详情，请联系 Compliance-India@clsa.com。

未经中信证券事先书面授权，任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。

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