医药行业创新药前沿专题丨2022.12.21

中信证券研究部

陈竹
医疗健康产业首席
分析师
S1010516100003

甘坛焕药品行业分析师 S1010522070002

核心观点

非酒精性脂肪性肝炎（NASH)全球发病率超过5%，存在大量未满足临床需求，目前全球仅有一款药物在印度获批，百亿美元市场静待花开。在研NASH新药靶点星罗棋布，主要分为糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化五类。NASH临床开发道阻且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。热门靶点陆续有项目步入临床后期，THR-β激动剂Resmetirom 的III期临床、FGF21类似物Efruxifermin和PPAR激动剂拉尼兰诺的I期临床同时达到两个临床终点，在缓解炎症的同时改善纤维化。建议关注奥贝胆酸上市申请的再次提交和Resmetirom、拉尼兰诺及Efruxifermin等产品的临床进展。

接连临床突破带领NASH新药重回风口，NASH领域进展值得关注。近期NASH领域接连发生的热点事件将NASH新药研发重新带回风口：（1）12月甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂Resmetirom 治疗NASH的III期临床达到主要终点和关键次要终点，成为 NASH 领域首个成功的 II期临床。据 Madrigal披露，公司计划在 2023 年下半年向 FDA 提交NDA申请，寻求 Resmetirom 的加速批准。（2）9月Akero 公布的FGF21类似物 Efruxifermin Ib 期临床结果显示，该药物可以改善41%受试者肝纤维化程度，刷新NASH新药有效性数据；（3)9月正大天晴引进 Inventiva 潜在NASH口服新药 PPAR 激动剂拉尼兰诺。

NASH 治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开。NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，也是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段，因此NASH的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要。目前NASH的全球发病率超过5%，弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书）预计，到2030 年，全球将有4.9亿NASH患者，全球NASH药物市场将增长至322亿美元。迄今FDA暂未批准任何NASH新药，百亿美元市场虚席以待。

在研NASH新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。NASH发病机制复杂，在研新药主要针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化5类靶点。国内NASH临床阶段在研新药30余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等药企针对多种靶点展开全面布局。但是NASH在研新药临床试验失败比例较高，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。NASH新药研发的难点主要在于：（1）发病机制复杂；（2）疗效和安全性难以平衡；（3）肝穿病理诊断存在偏差；（4）动物模型不能完全模拟人类NASH 病理特征；（5）疾病进程受生活方式影响较大。

医药行业

强于大市 (维持)

Resmetirom三期临床取得重大突破，热门靶点陆续有项目步入临床后期。（1）代表性THR-β激动剂Resmetirom最新公布的II期临床达到主要终点和次要终点，能同时改善炎症和纤维化，降低患者LDL-C水平12-16%；VK2809和歌礼制药ASC41研究进度紧随其后；（2）法尼酯×受体（FXR）激动剂奥贝胆酸首战受挫，Intercept公司经过对I期数据重新分析后表示近期将再次提交上市申请，瘙痒副作用依然明显，但疗效有所提升；国内雅创医药、东阳光、歌礼制药、正大天晴等均有项目布局；（3）GLP-1受体激动剂司美格鲁肽NASH临床一波三折，II期临床仍在持续探索；（4)FGF21类似物 Efruxifermin 改善NASH患者肝脏纤维化水平为对照组2倍，并且显著改善NAS 评分，具有同类最优（Best-in-class）潜力；（5）正大天晴引进的PPAR 激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服NASH新药，微芯生物西格列他钠正处于临床I期；（6）吉利德、诺华、辉瑞、歌礼制药等积极探索NASH联合用药。

风险因素：研发速度不及预期或研发失败；产品商业化及销售不及预期；市场竞

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争加剧；行业政策变化。

投资策略。NASH领域存在大量未满足临床需求，新药市场前景广阔，建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展，同时关注深耕NASH领域的国内药企，如广泛布局FXR、FASN、THR-β 靶点单药和复方制剂的歌礼制药；FXR 激动剂进入I期临床阶段的东阳光；靶向PPAR、PDE 两款产品处于临床阶段的众生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物；瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等。

重点公司盈利预测、估值及投资评级

简称	代码	收盘价	EPS				PE
简称	代码	收盘价	21	22E	23E	24E	21	22E	23E	评级 24E
歌礼制药-B	1672.HK	4.76	-0.18	-	:	-	-15	-	:
东阳光	600673.SH	8.66	0.29	0.42	0.68	1.02	31	21	13	9
众生药业	002317.SZ	35.29	0.34	0.45	0.52	0.6	36	79	68	59
微芯生物	688321.SH	21.81	0.05	0.05	0.24	0.61	655	471	92	36
石药集团	1093.HK	8.27	0.47	0.51	0.57	0.64	17	16	14	13买入

资料来源：Wind，中信证券研究部预测注：除石药集团外，其余均来自Wind一致预测，股价为2022年12月21日收盘价，港股收盘价单位为港币，A股单位为人民币，所有EPS单位为人民币

投资聚焦 .5
投资逻辑. .5
风险因素.. .5
NASH新药重回风口，百亿美元市场静待花开 .6
连续多项临床突破叠加重磅BD，NASH新药重回市场风口 ..6
NASH全球患病率高达5%，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键 .6
现有疗法治标不治本，百亿美元蓝海市场虚席以待 .8
在研NASH新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长.. ..9
NASH 新药主要针对五类靶点，国内药企扎堆FXR 激动剂. ..9
NASH新药临床研究荆棘遍布，重点关注五大难点问题， .11
NASH治疗谁主沉浮，关注热门靶点领先项目... ...12
Resmetirom 三期临床取得突破，THR-β靶点得到有效验证 ..13
奥贝胆酸将再次提交上市申请，国内在研NASH新药扎堆FXR.. .18
GLP-1受体激动剂老药新用，司美格鲁肽NASH临床一波三折.. ..20
FGF19/21类似物效果亮眼，Efruxifermin显著改善肝纤维化.. ..21
口服NASH新药拉尼兰诺疗效显著，PPAR 激动剂在印度上市， ..24
联合疗法提供新思路，多管齐下治疗NASH. ..27
风险因素.. ..28
研发速度不及预期或研发失败. ..28
产品商业化及销售不及预期的风险， .28
市场竞争加剧的风险， ..28
行业政策变化的风险 ..28

插图目录

图1：非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数.. .7
图2：全球NAFLD和NASH患者流行病学分析（单位：亿人） .8
图3：中国NAFLD 和 NASH患者流行病学分析（单位：亿人） ...8
图4：美国临床内分泌学协会（AACE）发布的NAFLD临床指南 ..8
图5：中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径.. ..8
图6：全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模（单位：十亿美元) ..9
图7：中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模(单位：十亿元） ...9
图8：NASH治疗相关的作用机制和靶点. ..10
图9：遭受挫折的部分NASH新药研发项目（2018-2020年） .11
图10：NASH在研新药重点靶点和项目进展. .13
图11：Resmetirom 治疗 NASH 的作用机理 .14
图12：MAESTRO-NASH三期临床研究方案. .. 14
图13：Resmetirom最新三期临床达到主要终点和关键次要终点，安全性良好.. ..15
图14：Resmetirom正在开展或已经完成的临床研究. ..16
图15：Resmetirom 显著降低患者MRI-PDFF和致动脉脂肪硬化脂质 .16
图16：VK2809 代谢过程和 Ila期主要临床数据 .17
图17：ASC41降低甘油三脂有效剂量更低. .17
图18：歌礼制药NASH产品管线.. .18
图19：FXR 受体分布和OCA作用机制， .19
图20：雅创医药的NASH研发管线 .20
图21：司美格鲁肽针对 Ⅱ期F1\~F3期临床达到主要终点 ..21
图22：FGF19和FGF21在肝病中的作用机制.. ..22
图23：HARMONY研究达到改善肝纤维化的主要终点.. ..22
图24：HARMONY研究达到次要终点，NASH症状显著缓解 .22
图25：Pegozafermin 在 Ib/Ila 期临床中取得积极数据. .23
图26：KLB/FGFR1c是FGF21和FGF19 的常见受体.. ..24
图27：拉尼兰诺泛PPAR 激动活性有望提高NASH疗效， ..24
图28：IIb期NATIVE研究达到主要终点和关键次要终点， .25
图29：拉尼兰诺 Ib 期临床与其他NASH在研新药临床数据对比（非头对头） ..26
图30：拉尼兰诺在NATIVE研究中引起治疗组部分患者体重增加 ..26
图31：代表性NASH新药 II期临床终点对比.. ..27

表格目录

表1：NAS计算方法和NASH诊断标准（O-8分） .7
表2：国内处于临床阶段的NASH新药研发状态.. .10
表3：REGENERATE试验首次分析数据及再分析数据对比 .19

投资聚焦

投资逻辑

我们在当前时点关注非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH）新药，主要原因包括：

1．近期 NASH 领域热点事件频发，Madrigal 公司甲状腺激素受体β(THR-β)选择性激动剂Resmetirom 治疗NASHI期临床达到主要终点和关键次要终点成为NASH领域首个成功的II期临床;Akero 公司公布的Efruxifermin Ib期临床亮眼，具有同类最优(Best-in-class)潜力；正大天晴从 Inventiva 引入NASH口服新药拉尼兰诺；在 NASH临床研究频频受挫后重铸市场对于NASH新药的信心;

2．NASH全球发病率超过 5%，存在大量未满足临床需求，治疗药物市场空间高达百亿美元，但目前FDA 暂未批准任何NASH新药上市；

3．Madrigal的NASH新药 Resmetirom 有望在2023年下半年向 FDA提交上市申请；奥贝胆酸经过重新分析后，Intercept公司公告表示计划在年底重新向FDA 提交NASH 治疗的 NDA申请，NASH新药时代即将到来；

4．NASH热门靶点陆续有项目进入临床后期，FGF21类似物Efruxifermin（注射剂)和PPAR 激动剂拉尼兰诺(口服)同时达到FDA要求的两个临床终点，降低肝脏脂肪、改善肝纤维化效果显著，治疗NASH潜力十足。

投资策略

建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展，同时关注深耕NASH领域的国内药企，如广泛布局FXR、FASN、THR-β靶点单药和复方制剂的歌礼制药；FXR 激动剂进入I期临床阶段的东阳光；靶向PPAR、PDE两款产品处于临床阶段的众生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗NASH潜力展开探索的微芯生物；瞄准FXR受体开发NASH新药的石药集团等。

风险因素

研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；行业政策变化。

一 NASH新药重回风口，百亿美元市场静待花开

连续多项临床突破叠加重磅BD，NASH新药重回市场风口

Resmetirom治疗NASH的III期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。12月19 日，Madrigal Pharmaceuticals 公开THR-β 选择性激动剂 Resmetirom 治疗NASH 的 I期临床 MAESTRO-NASH 肝穿数据，在 80mg 和 100mg 两个剂量下NAS 下降超过2分的比例、至少一个阶段纤维化改善比例均显著超过安慰剂组，达到主要终点和关键次要终点，成为NASH 领域首个成功的 III 期临床。Madrigal 公司表示计划在 2023年下半年向 FDA 提交 NDA 申请，寻求 Resmetirom 的加速批准。

Akero 创新疗法Efruxifermin树立NASH临床新里程碑。9月14日，美国biotech公司Akero Therapeutics 宣布其自主研发的 NASH 创新疗法 Efruxifermin（曾用名AKR-001）在IIb 期临床研究（名为HARMONY）中取得突破。给药24周后，Efruxifermin可以显著改善NASH患者的肝纤维化情形，改善幅度为对照组的2倍。这项结果是目前看到最好的NASH临床数据，在失败案例频发的NASH治疗领域树起了新的里程碑。

正大天晴授权引进NASH口服药拉尼兰诺。9月22日，正大天晴与Inventiva签订许可协议，将在中国大陆、香港、澳门、台湾(大中华区)开发、生产并商业化潜在 Best-in-classNASH口服治疗药物拉尼兰诺（Lanifibranor)。根据许可协议，正大天晴将向Inventiva支付1,200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的潜在临床及注册里程碑付款，产品在大中华区获批后，还将支付额外商业化里程碑和大中华区销售净额的分层提成。

近期接连公布的临床突破及重磅 BD 项目将NASH 新药研发再次带回风口。除了ResmetiromIII期临床取得成功之外，经过对奥贝胆酸REGENERATE关键III期临床数据重新分析后，Intercept公司计划在近期重新向FDA 提交NASH 治疗的 NDA 申请。综合以上因素，我们建议在这个时点关注NASH新药研发进展。

NASH全球患病率高达5%，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键

NASH是肝疾病恶性进展的关键节点，超15%NASH患者发生肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fattyliver disease,NAFLD）的严重形式，病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。由于NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，其被认为是进展成肝硬化（cirrhosis）、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。根据派格生物招股书，NAFLD患者随访10-20年肝硬化发生概率为0.6%-3%，而NASH患者10-15年内肝硬化概率高达15%-25%，因此在NASH阶段使用药物干预对于控制疾病进程尤为重要。

图1：非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数

资料来源：Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease (Chris Estes, etal.,doi: 10.1002/hep.29466)

肝穿刺为NASH临床研究的必要检测手段，医生处方或可依据血液学指标。NASH的早期发现和及时治疗非常关键，肝穿刺活检是NASH等肝脏疾病诊断的金标准，但由于创伤性较大不易被患者接受。医生也在尝试影像学和血液学综合指标来进行无创诊断，例如MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪含量测定）或生化指标检测肝脏脂肪、FibroScan检测纤维化等非侵入性评估方案。目前肝穿刺是NASH临床研究的必要检测手段，但未来有药物上市后医生处方或许可以仅参照患者血液学指标。

肝穿病理学常规包括NAS评分和纤维化分期两项指标。肝穿刺病理学诊断常规进行NAFLD 活动度积分（NAFLDactivity SCore，NAS）和肝纤维化分期。NAS为半定量评分系统，肝细胞脂肪变、小叶内验证和肝细胞气球样变三个项目加和得到NAS评分，NAS>4分可诊断为 NASH。根据 2021年 European Association for the Study of the Liver （EASL)会议，NASH 肝纤维化分期包括F1-F4 四个阶段，近50%NASH 患者处于F1阶段，一般不需药物治疗；F2/3患者占比约 35%，是药物治疗的黄金阶段；F4阶段患者发生肝硬化，而此前三个阶段一般不经历明显疾病症状。

表1：NAS 计算方法和 NASH诊断标准（O-8分）

项目	0分	1分	2分	3分
肝细胞脂肪变	<5%	5%-33%	34%-66%	>66%
小叶内验证（20倍镜计数坏死灶)	无	<2个	2-4个	>4个
肝细胞气球样变	无	少见	多见	-

三个项目加和得到NAS，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可诊断NASH，两者之间有NASH可能;规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。
资料来源：非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)，中信证券研究部

NASH患病率超5%，2020年全球患者数达3.5亿。根据派格生物招股书，全球约有1/4成年人患有NAFLD，如果不进行早期干预治疗，约10%-20%的单纯性脂肪肝将产生炎症反应转化为NASH。根据弗若斯特沙利文报告(转引自派格生物招股书)，全球NAFLD患者预计将从2020年17.6亿增长至2030年24.3亿人，全球NASH患者将从2020 年的3.5 亿增长至2030 年的4.9亿人；中国 NAFLD患者 2020 年接近2亿人，将以更快的增长速度在 2030 年达到2.8亿人，NASH 患者在 2020 年为 3870 万人，2030 年预计将达到5550万人。

图2：全球NAFLD和NASH患者流行病学分析（单位：亿人）

资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部

图3：中国NAFLD和NASH患者流行病学分析（单位：亿人）

资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部

现有疗法治标不治本，百亿美元蓝海市场虚席以待

NASH对症疗法效果有限，患者肝纤维化无法改善。目前医学界普遍认为NAFLD不是一种疾病，一般采用控制饮食和多运动来逆转疾病。而针对NASH患者，海外临床主要采用对症支持疗法，一些老药如维E、二甲双胍和己酮可可碱等在一些欧美小样本量的临床试验中被证实对NASH有效，在欧洲和日本的临床指南里被推荐用于NASH 治疗。此外，部分西方NASH患者也会做缩胃减肥手术，但是对于肝纤维化程度不会有改善。中华医学会发布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南》（2018更新版）也指出，在我国NASH患者可以选择减肥手术或者代谢综合征相关药物，通过间接治疗降低心血管疾病风险。

图4：美国临床内分泌学协会（AACE）发布的NAFLD临床指南

资料来源：American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic FattyLiverDisease inPrimary Careand Endocrinology Clinical Settings (htps://doi.org/10.1016/j.eprac. 022.03.010)s

图5：中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径

资料来源：非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版，转引自派格生物招股书)

FDA尚未批准NASH新药，百亿美元市场虚席以待。迄今FDA尚未批准用于治疗NASH或 NAFLD 治疗的药物，全球仅有一款新药 Saroglitazar Magnesium 在印度获批，该药NASH适应症在美国尚处于2期临床阶段。NASH患者人数众多，并且疾病不可逆转理应终身服药，因此NASH新药的研发具有十分广阔的市场前景。据弗若斯特沙利文报告(转引自派格生物招股书)，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模2020年约19亿美元，预计将快速增长至2030年的322亿美元；在我国，非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率，相关药物市场规模预计将从2020年的7亿元增长至2030年355亿元人民币，2020-2025和2025-2030年间的复合年增长率分别为37%和61.4%。

图6：全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模(单位：十亿美元)

资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部

图7：中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模(单位：十亿元）

资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部

在研NASH新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长

NASH新药主要针对五类靶点，国内药企扎堆FXR 激动剂

NASH发病机制复杂，在研新药主要针对糖脂代谢、抗炎、抗纤维化等靶点。NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，最广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成。当前全球NASH新药在研项目仍然主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物，Arrowhead、lonis 和 Alnylam 公司也在探索多款 RNA疗法。被广泛研究的NASH靶点主要分为5类，分别是(1)针对脂质代谢的靶点包括PPAR、FGF19/21、FASN；（2）糖代谢靶点GLP-1、FGF21等；（3）胆固醇代谢靶点THR-β、FXR、FGF19；（4）抗炎靶点CCR2/5和ASK1；（5）抗纤维化靶点如ASK1、LOXL-2、Gal-3 等。

图8：NASH治疗相关的作用机制和靶点

资料来源：The Race to Bash NASH: Emerging Targets and Drug Development in a Complex Liver Disease (F. Anthony Romero,etal.,J.Med.Chem.2020,63,5031-5073)

国内NASH临床阶段在研新药30余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等全面布局。据Insight数据库统计，国内处于临床阶段的NASH药物共32款，其中25款为国内药企负责开发，研究靶点琳琅满目，FXR 激动剂扎堆明显。歌礼制药在FXR、FASN和THR-β均有布局，进展最快的处于临床Ⅱ期；正大天晴针对FXR、FGF21等靶点布局的3款产品正在进行临床丨期研究；东阳光和众生药业各有2款产品进入临床阶段，微芯生物的PPAR抑制剂西格列他钠也在开展Ⅱ期临床探索用于NASH治疗的潜能。

表2：国内处于临床阶段的NASH新药研发状态

靶点	药品成分	研发机构	NASH在研状态	相关适应症在研状态
FXR	HPG1860	雅创医药/华东医药	临床=期
	HEC96719	东阳光	临床=期	NAFLD临床\|期
	LMB763	诺华制药	临床Ⅱ期
	Tropifexor	诺华制药	临床=期	NAFLD、肝纤维化临床Ⅱ期
	ASC42	歌礼制药	临床1期	-
	TQA3526	正大天晴	临床1期	-
	XZP-5610	四环医药/轩竹生物	临床1期	-
	SYHA1805	石药集团	临床1期	-
	西格列他钠	微芯生物	临床=期	-
PPAR	ZSP0678	众生药业	临床1期	-
PPAR	Cotadutide	阿斯利康/Medlmmune Pharma	临床I/期	NAFLD临床Ⅱ期
GCGR\|GLP1R	BI456906	勃林格殷格翰/Zealand Pharma	临床Ⅱ期	NAFLD临床Ⅱ期
	TB001	图微安创	批准临床	肝纤维化临床\|期
	TERN-201	拓臻生物/礼来制药/Terns
AOC3	TT-01025	LG化学/药捷安康	临床1期	NAFLD临床\|期
AOC3	Denifanstat	歌礼制药/Sagimet Biosciences	临床1期
FASN THR-β	ASC41	歌礼制药	临床Ⅱ期	NAFLD临床I/II期
DGAT2	Ervogastat	辉瑞制药	临床Ⅱ期	NAFLD临床\|期肝纤维化临床Ⅱ期
ACCase	Clesacostat	辉瑞制药	临床Ⅱ期	NAFLD、月肝纤维化临床Ⅱ期
SGLT2\|SGLT1	Licogliflozin	诺华制药	临床=期临床Ⅱ期	肝纤维化临床Ⅱ期
PDE	ZSP1601	众生药业/药明康德	临床I/I期	:
FGF21	AP025	正大天晴/安源医药	临床1期	-
ASK1	GST-HG151	广生堂	临床1期	肝纤维化批准临床
IKK	HPN-01	赫普化医药/Hepanova	临床1期	-
ACCase	贝诺司他	圣和药业	临床1期	NAFLD、肝纤维化临床\|期
未知	ENN0403	轶诺（浙江）药业	临床1期	·
	TQA3563	正大天晴	临床1期	·
	HS-10356	翰森制药	批准临床	NAFLD 临床\|期
	HEC138671	东阳光	批准临床	:
	BC0306	山东丹红制药	批准临床	·
	GH509	Quotient Sciences/成都强新生物科技	批准临床	NAFLD批准临床
	WXFL50010210	青岛黄海制药	批准临床	NAFLD 批准临床

资料来源：Insight数据库，中信证券研究部注：截至2022年10月15日

NASH新药临床研究荆棘遍布，重点关注五大难点问题

NASH新药研发项目频频折戟，临床获益难以实现。尽管NASH在研新药众多，且多针对不同机制的靶点发挥作用，但是新药Ⅱ期和 I期临床失败比例较高。2020 年，曾经被认为是最有希望成为第一个NASH 新药的 FXR 激动剂奥贝胆酸上市申请被 FDA拒绝，推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit和AIbireo 等公司也纷纷在NASH研究中遭遇挫折。

图9：遭受挫折的部分NASH新药研发项目（2018-2020年）

药物靶点开发公司公布时间				受挫原因
firsocostat	ACC抑制剂	Gilead	2018	TG升高
simtuzumab	LOXL2单抗	Gilead	2018	无效
volixibat	IBAT抑制剂	Shire	2018	unknown
belapectin	Gal-3抑制剂	Galectin	2018	无效
seladelpar	PPARδ激动剂	Cymabay	2019	界面肝炎
emricasan	caspase抑制剂	Novartis	2019	无效
BI1467335	SSAOVAP-1抑制剂	BI	2019	药物作用
selonsertib	ASK1抑制剂	Gilead	2020	无效
elafibranor	PPARα/δ激动剂	Genfit	2020	无效
OCA	FXR激动剂	Intercept	2020	瘙痒/LDL
elobixibat	IBAT抑制剂	Albireo	2020	无效

资料来源：药时代（https://www.drugtimes.cn/2020/09/18/d24daf450b/)

加速审批只适用于非肝硬化NASH，FDA要求至少达到一个替代终点。FDA指南要求将非肝硬化（F2/F3）和代偿期肝硬化（F4）分开，并规定加速审批只适用于非肝硬化NASH。此外，FDA明确提出NASH临床需要提供肝穿病理数据，并且只有在I期临床中获得52周肝穿数据的候选药物才能开展II期临床。FDA对于新药临床批准要求的两个替代终点包括穿刺病理NASHresolution（炎症O-1分，气球样变0分，脂肪变不增加）且纤维化不恶化，或纤维化改善至少1级且NASH不恶化，其中一个达到就可以有条件获批。目前国内临床标准与美国一致，欧洲EMA要求两个终点都达到才能批准。

从失败的临床经验总结来看，NASH新药研发的主要难点包括：

1．NASH发病机制的复杂性。NASH是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，这些生物信号通路相互交织、互为因果，靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效；

2.疗效与安全性的平衡把控。炎症和免疫的药物调控需要维持一个恰到好处的平衡，对于NASH这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握；

3．肝穿病理诊断存在偏差。目前肝活检仍是NASH临床研究队列患者入组、治疗终点评价的金标准，其他无创诊断结果被认为与疾病进展相关性不高，目前只能用于探索性临床。但是肝脏活检涉及取样偏差、主观读片的偏差等人为因素，可能会影响NASH临床研究的患者入选、分组和疗效评价；

4.动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征。NASH的临床表型十分复杂，往往与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，且实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类NASH病理特征、发病机制和并发症的完美模型，因此在临床开发中NASH新药频频受挫。FDA指南强调正确的NASH动物模型应该反映药物的具体作用机制；

5．疾病进程受生活方式影响较大。NASH的疾病进程受生活方式影响较大，病人调整生活习惯后会影响肝脂变性和纤维化进程，这可能是几个临床失败案例中安慰剂组数据好于给药组的原因。

一 NASH治疗谁主沉浮，关注热门靶点领先项目

虽然临床研发难度较大，但目前广受关注的NASH靶点也陆续有在研项目步入临床后期阶段。例如，THR-β 激动剂Resmetirom、FGF21类似物 Efruxifermin、PPAR 激动剂拉尼兰诺等创新疗法临床数据亮眼，FXR激动剂奥贝胆酸通过数据再分析计划再次提交上市申请，GLP-1激动剂司美格鲁肽全力推进NASH临床。在这一章我们将详细介绍受到广泛关注的靶点和重点项目。

图10：NASH在研新药重点靶点和项目进展

资料来源：各公司公告，中信证券研究部

Resmetirom三期临床取得突破，THR-β靶点得到有效验证

THR-β 激动剂有效促进肝脏脂肪代谢，Resmetirom 三期临床获得成功。THR-β是在甲状腺激素受体（THR）肝脏中表达的主要类型，THR-β激动剂能够调节线粒体活性促进肝脏脂肪的分解，因此THR-β高选择性激动剂被认为可以通过发挥能量代谢调节作用达到治疗 NASH 的效果。根据 Insight 数据库，Madrigal 公司的 Resmetirom（MGL-3196)是目前在 NASH 适应症上研发进展最快的THR-β激动剂，I期临床达到主要终点；VikingTherapeutics开发的VK2809正在进行Ib期研究；歌礼制药的ASC41目前进度全球排名第三，正在进行Ⅱ期患者入组。

图11：Resmetirom 治疗NASH的作用机理

资料来源：Madrigal公司官网

Resmetirom最新顶线数据近日公布，三期临床达到两个主要终点和关键次要终点。Madrigal公司在12月19日公布了另外一项全球多中心关键性III期研究MAESTRO-NASH的 52 周肝穿数据，标志着NASH 治疗领域的重大突破。该临床研究于2019 年启动，入组约2000名具有3项代谢风险因素、肝穿NAS≥4、MRI-PDFF检测肝脂≥8的NASH患者，其中纤维化F1阶段患者占比15%，F3阶段超过50%，剩余为F2患者。患者按照1:1:1随机接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 或者安慰剂治疗。研究目前仍在进行中，约1000名患者已参与第52周肝穿数据分析，之后患者将继续完成54个月的研究。临床主要终点是治疗第 52周NAS 减少>2分且纤维化没有恶化，或者是纤维化至少改善一个阶段且NAS无恶化，关键次要终点为第24周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低。第54个月的终点是临床结局事件，包括组织学证据活检显示肝硬化、肝功能代偿、肝移植或者全因死亡率。

图12：MAESTRO-NASH三期临床研究方案

资料来源：Madrigal公司官网

Resmetirom降低患者LDL-C水平12%-16%,给药剂量下安全性良好。根据Madrigal公司公布的顶线数据，共有超过1000名患者参与了第52周数据分析，Resmetirom在80mg 和100mg两个剂量下同时达到两个主要替代终点，即NAS下降超过2分且纤维化没有恶化（26%-30% vS 10%)，或者至少一个阶段纤维化改善且 NAS 没有恶化的比例(24%-26%vS14%）均显著超过安慰剂组；关键次要终点方面，两个剂量药给药组在第24 周的LDL-C 降低12%-16%，显著高于安慰剂组（增加1%)。安全性方面，两个给药剂量下Resmetirom均表现出良好的安全性，因不良事件而中止研究的比率较低，给药组常见不良事件与此临床研究中发现一致，主要为治疗开始时普遍轻度和短暂性腹泻和轻度恶心。

图13：Resmetirom最新三期临床达到主要终点和关键次要终点，安全性良好

Primary Endpoint	Resmetirom80 mg(n=316)	p-value	Resmetirom 100 mg(n=321)	p-value	Placebo(n=318)
NASH resolution (ballooning 0,inflammation 0,1) with ≥2-point reduction in NAS and noworsening of fibrosis	26%	<0.0001	30%	<0.0001	10%
≥1-stage improvement in fibrosiswith no worsening of NAS	24%	0.0002	26%	<0.0001	14%
Key SecondaryEndpoint
LDL-C lowering (24 weeks)	-12%	<0.0001	-16%	<0.0001	1%

AE Term	Resmetirom 80 mg(n=316)	Resmetirom 100 mg(n=321)	Placebo(n=318)
SAEs	11.8%	12.7%	12.1%
Study discontinuation for AEs	2.8%	7.7%	3.7%
Diarrhea	28%	34%	16%
Nausea	22%	19%	13%

资料来源：Madrigal公司官网

2022 年初 Madrigal 公司也公布了 Resmetirom 一项双盲、安慰剂对照 Il 期研究MAESTRO-NAFLD-1的非肝穿临床数据。这项时长52周的研究共入组969名脂肪肝患者，随机分为Resmetirom80mg、100mg 或安慰剂三组，并平行增加了一组开放标签的非肝硬化NASH 患者（n=171，Resmetirom 100 mg)，有效性通过 MRl-PDFF 评分进行评估。

图14：Resmetirom正在开展或已经完成的临床研究

资料来源：Madrigal公司官网

Resmetirom在非肝穿III期临床中降低MRI-PDFF评分超40%。据Madrigal公司公布的数据，MAESTRO-NAFLD-1研究达到安全性的主要终点，最常见的不良反应事件是轻微腹泻（100mg31.2%，安慰剂13.8%）和排便频率增加。关键次要终点方面，80 mg和100mg剂量组经过16周治疗MRI-PDFF分别降低41%和48%（安慰剂组降低6%）；在第24周时，给药组患者的致动脉脂肪硬化脂质，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白（Apo）B 和甘油三酯水平都有显著降低。作为首个不依赖于肝活检来评价药效的III期临床，MAESTRO-NAFLD-1积极结果有望帮助加速非侵入性图像和生物标记物检测在NASH新药研发中的应用。

图15：Resmetirom显著降低患者MRI-PDFF和致动脉脂肪硬化脂质

资料来源：Madrigal官网，中信证券研究部

VK2809 降低MRl-PDFF评分 50%，在高风险人群中依然有效。Viking Therapeutics开发的THR-β 激动剂VK2809是一种口服小分子前药，进入人体后被CYP3A4酶（主要表达在肝脏）切割成活性形式，实现药物活性成分在肝脏的靶向递送。根据公司公布的一项Ⅱa期临床数据，治疗12周时，与安慰剂组相比，VK2809高剂量给药组的NASH患者LDL-C 水平有明显降低（10 mg QOD-18.9%、10 mg QD -18.3%)；MRI-PDFF评分显示，相比于基线水平给药组患者肝脏脂肪水平降低约50%，且独立于高ALT、BMI等风险因素。目前公司正在开展一项Ib 期临床，进一步探索VK2809 治疗NASH的潜力。

图16：VK2809代谢过程和Ila期主要临床数据

资料来源：Viking Therapeutics 官网

*p<0.05: *p<0.01:**p/.001

歌礼制药ASC41有效剂量更低，I期临床降脂效果显著。歌礼制药自主研发的THR-β选择性激动剂ASC41正在进行全球I期临床，10月初首例患者入组，目前研究进度全球排名第三，是国内首个也是唯一进入临床的THR-β激动剂。I期试验采用肝活检作为评价指标,计划在2023年下半年完成180名患者入组，入组标准临床方案设计及指标均与Madrigal成功的I期临床抑制，且给药剂量显著低于Resmetirom（高剂量组4mg每日一次vs 100mg 每日一次)。在I期临床中，接受ASC4110 mg 每日一次给药受试者 LDL-C 和甘油三酯等指标显著下降，且ASC41实现甘油三酯降低30%以上所需剂量为1mg，远小于Madrigal和 Viking 公司曾公开披露的THR-β 激动剂所需剂量（分别是50mg 和 2.5 mg)。

图17：ASC41降低甘油三脂有效剂量更低
三个THR-β激动剂早期临床数据对比

	ASC41	Viking	Resmetirom
公司	歌礼制药	VK2809	Madrigal
□服剂型	片剂，可室温保存	胶囊，冷藏保存	片剂，可室温保存
给药频率	每日一次	每日一次或每两日一次	每日一次
实现甘油三酯降低30%以上1mg 所需剂量		2.5mg	50mg

ASC41在超重和肥胖受试者的I期临床研究

资料来源：EASL2021，Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis:a multicentre,randomised,double-blind, placebo-controlled，phase 2 trial (DOl: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32517-6)，A Phase Ib Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of ASC 41 a THR-β Agonist, for 28-days in Overweight and Obese Subjects with Elevated LDL-C,a Population with Characteristic s Of NAFLD (The liver meeting 2021)，中信证券研究部

歌礼制药NASH治疗全方位布局,FASN激动剂将在AASLD上公布I期非肝穿数据。除了THR-β外，针对NASH治疗，歌礼制药在法尼醇X受体(FXR)和脂肪酸合成酶(FASN)两个靶点的单药和双靶点复方制剂也有布局。公司从Sagimet买入FASN 激动剂ASC40（Denifanstat）大中华区权益，在今年8月份完成 Ⅱb期临床（FASCINATE-2）180个病人入组，Sagimet在11月公布了良好的中期数据，公司计划在2023年第四季度读出完整的活检数据。口服小分子ASC42靶向FXR，被美国FDA纳入快速通道，目前已经完成I期临床。THR-β/FXR双靶点复方制剂在美国完成I期临床，药代动力学和安全性与单药相当。

图18：歌礼制药NASH产品管线

产品（产品类型）	靶点	适应症	权益区域	Pre-IND	IND	1期	Ia期	Ib期	Ⅲ期
ASC40（口服小分子）	脂肪酸合成酶(FASN)	非酒精性脂肪性肝炎	大中华区		美国FDA快速通道	快速通道
ASC41（口服小分子）	甲状腺激素β受体(THRβ)	非酒精性脂肪性肝炎	全球


ASC42（口服小分子）	法尼醇X受体(FXR)	非酒精性脂肪性肝炎	全球
				美国FD	A快速通道
				美国FD	A快速通道
ASC43F固定剂量复方制剂（口服小分子）	THRβ+FXR	非酒精性脂肪性肝炎	全球
ASC44F固定剂量复方制剂（口服小分子）	FASN+FXR	非酒精性脂肪性肝炎	全球
ASC45F固定剂量复方制剂（口服小分子）	FASN+THRβ	非酒精性脂肪性肝炎	全球
ASC42（口服小分子）	法尼醇X受体(FXR)	原发性胆汁性胆管炎	全球

附注：1.NASH/PBC管线隶属于甘莱制药有限公司（甘莱）。甘莱制药有限公司为一家独立的生物科技公司，目前为歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672旗下全资子公司。2.本集团已从Sagimet Biosciences Inc.获得ASC40的大中华区独家授权。
资料来源：歌礼制药官网

奥贝胆酸将再次提交上市申请，国内在研NASH新药扎堆 FXR

FXR激动剂广泛用于肝脏代谢疾病，奥贝胆酸一路领先但历经挫折。FXR（法尼醇×受体）是一种在肝脏、肠、肾和脂肪组织中发现的核受体，参与胆汁酸（bileacid）代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等消化和吸收过程，FXR激动剂被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病。Intercept公司的奥贝胆酸(Obeticholic acid,OCA)是天然FXR 配体鹅去氧胆酸(CDCA)的半合成衍生物，可通过激活FXR 抑制胆汁酸合成用于NASH治疗。OCA曾获批用于原发性胆汁性肝硬化（PBC)治疗，在NASH 治疗领域一路领先，2015年被FDA授予NASH治疗突破性药物资格，也是全球首个在关键II期研究中取得成功的NASH新药，但上市之路前途未卜。

图19：FXR受体分布和OCA作用机制

资料来源：Intercept官网

奥贝胆酸首次上市申请被FDA拒绝，原因为组织学终点数据获益具有不确定性。2020年6月，OCA治疗NASH引起的肝纤维化的首次上市申请被FDA拒绝(完全回应函CRL)。此次申请基于一项II期临床REGENERATE研究结果，该试验将经过肝脏活检证实的NASH肝纤维化患者随机分配接受安慰剂、OCA10mg/d或25mg/d 治疗。第18个月的再次活检数据显示OCA25mg/d组肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例相对于安慰剂组有统计学意义（23.1% vs 11.9%，p=0.0002)；同时OCA 也暴露出安全性风险，25mg/d剂量组中超过一半受试者出现皮肤瘙痒，部分患者LDL升高。FDA认为该中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，所以建议继续长期临床研究，补充REGENERATE研究中后期分析数据。

2年后再分析疗效显著性略有提高，瘙痒和LDL升高风险依旧，公司计划在2022年底前再次提交上市申请。2022年7月，Intercept 宣布共识小组对数据对奥贝胆酸REGENERATE关键III期的中期数据再分析结果积极。相对于首次公布的数据，再分析数据仅从单一终点分析，OCA25mg/d组在18个月时肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的比例相对于安慰剂组显著性稍有增加（22.4%vs 9.6%，p<0.0001)。截至再分析结果公布，近千名患者用药长达4年，瘙痒仍是最主要的副作用（OCA25mg55%,安慰剂 24%)，LDL升高和肝脏安全性事件在 25 mg 高剂量组中发生概率更高。根据Intercept公告，公司计划根据再分析数据在2022年底前重新提交OCA用于NASH引起肝纤维化的新药申请。

表3：REGENERATE试验首次分析数据及再分析数据对比

数据类型	2020年首次意向治疗人群18个月活检数据分析	2022年公布的再次分析结果
临床疗效	OCA 25 mg/d vs OCA 10 mg/d vs 安慰剂	OCA 25 mg/d vs OCA 10 mg/d vs 安慰剂
	18 个月纤维化改善=23% vs 18% vs 12%	纤维化至少改善一个阶段且NASH 没有恶化
	NASH缓解且纤维化无恶化=11.7% vs 11.2%vs 8.0%	=22.4% vs 14.1% vs 9.6%
安全性	25 mg/d剂量组约 51%患者出现皮肤瘙痒	25mg/d剂量组55%患者出现皮肤瘙痒，轻度肝脏安全事件发生率更高，部分患者出现用药相关LDL升高和胆结石

资料来源：六日行研社(转引自健康界)，中信证券研究部

奥贝胆酸针对代偿性肝硬化患者期临床失败，安全性问题由来已久，再申请前途未卜。2022年9月底公司宣布OCA的另外一项II期临床REVERSE研究失败，该研究主要针对NASH引起的代偿性肝硬化患者（n=919)。中期分析活检结果显示，18个月后研究没有达到组织学至少改善1级且NASH没有恶化的主要终点，高剂量给药组有更高的瘙痒、胆结石和肝脏安全事件发生率。其实OCA早期已暴露出安全性问题，2018年FDA在OCA说明书中加上黑框警告，强调在中度和重度肝损害的患者中，奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险。因此，OCA再次申请是否能够获批目前仍是前途未卜。

瘙痒为FXR激动剂通病，诺华停止单药研究转向复方制剂。诺华的Tropifexor是FXR的非胆汁酸激动剂，根据诺华在AASLD 2020上汇报的I期临床 FLIGHT-FXR 研究活检数据，在治疗48周时，虽然实验组患者MRI-PDFF打分、ALT水平和体重相对于安慰剂组降低显著，但是NASHresolution 和纤维化改善效果不明显；200 微克剂量组瘙痒比例甚至高达69%。诺华随后终止了单药的临床研究,转向Tropifexor和 licogliflozin(SGLT1/2抑制剂）联用策略，正在开展NASHⅡ期临床。

国内在研FXR激动剂扎堆，最快处于I期临床阶段。国内处于NASH临床开发阶段的FXR 激动剂包括雅创医药与华东医药合作的HPG1860（2021年12月启动美国Ⅱa期临床）、东阳光的 HEC96719（I期)、歌礼制药的ASC42（I期）、正大天晴的TQA3526（I期)、四环医药的XAP-5610（I期）和石药集团的SYHA1805（I期）等，目前暂未有临床数据公布。

图20：雅创医药的NASH研发管线

资料来源：雅创医药官网

GLP-1受体激动剂老药新用，司美格鲁肽NASH临床一波三折

GLP-1受体激动剂被广泛研究用于糖尿病和NASH治疗，司美格鲁肽针对NASH展开多项临床。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂属于肠促胰岛素类似物，目前主要用于糖尿病治疗，也是一种广受关注的NASH新药类型，能够改善NASH患者的肝脏脂肪含量。GLP-1受体激动剂代表产品为诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide)，已经作为2型糖尿病药物获批，其用于治疗NASH获得美国和中国的突破性疗法认证，目前仍在开展多项针对NASH的临床研究。

司美格鲁肽针对NASH伴F1-F3纤维化I期研究数据积极，针对F4期I期临床受挫。在一项为期72周的合并F1\~F3期肝纤维化的NASH患者I期临床试验(NCT02970942)中，每日1次皮下注射司美格鲁肽0.4mg可以获得NASHresolution且纤维化无恶化的患者比例显著更高（59%vS17%，P<0.001)，但是纤维化改善且NASH无恶化比例没有显示出组间显著差异，没有达到研究的次要终点。此外，根据2022年6月诺和诺德在2022年欧洲肝脏研究学会（EASL）上更新的另一项针对代偿性肝硬化NASH患者（F4）的I期临床数据（NCT03987451)，司美格鲁肽组仅10.6%患者的肝纤维化得到改善且NASH没有恶化，低于安慰剂组比例29.2%，研究未达到主要终点。

图21：司美格鲁肽针对I期F1\~F3期临床达到主要终点

资料来源：A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis (Philip N. Newsome,et al., DOl: 10.1056/NEJMoa2028395)

司美格鲁肽全球II期临床进行中，联合用药方案初现成效。Insight数据库显示，诺和诺德在 2021 年启动了一项司美格鲁肽用于 NASH 的 III 期国际多中心临床（NCT04822181)，目前仍在招募患者中。同时公司也在积极探索联用方案，司美格鲁肽与吉利德在研的FXR 激动剂Cilofexor及ACC抑制剂Firsocostat联用的另一项随机、非盲Ⅱ期临床(NCT03987074)结果积极，该研究旨在评估联合疗法在108名F2-F3期NASH患者中的疗效和安全性，与单药治疗相比，联合治疗使MRI-PDFF测量的肝脂变性以及非侵入性纤维化得到更显著的改善，且耐受性良好，为进一步临床研究的开展奠定基础。

图微安创GCGR/GLP1R双靶点激动剂TB001获批临床。国内方面，图微安创开发的胰高血糖素受体（GCGR）/GLP1R 双靶点激动剂TB001于2021年10月获得IND 批准，用于治疗 NASH 及其引起的肝纤维化，TB001 在动物模型中显示出对肝纤维化的改善作用。

FGF19/21类似物效果亮眼，Efruxifermin显著改善肝纤维化

FGF19/21类似物通过调控糖脂代谢作为NASH潜在疗法。成神经纤维生长因子(FGF)是一组结构相似蛋白质的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性。FGF19 由回肠上皮细胞产生，胆汁酸从胆囊输送至肠道，以帮助脂质消化，同时激活类法尼醇×受体。FGF21的表达比FGF19 更广泛，是FXR下游一个调节机体糖脂代谢的重要细胞因子，通过调节胰岛素敏感度来维持正常脂质代谢。FGF19/21类似物作为潜在NASH新药的代表性产品包括 Akero 的 Efruxifermin、89bio 公司研发的 Pegozafermin、NGM生物制药的Aldafermin 等。

图22：FGF19和FGF21在肝病中的作用机制

资料来源：FGF19 and FGF21 for the Treatment of NASH-Two Sides of the Same Coin? Differential and Overlapping Effects of FGF19 and FGF21 From Mice to Human (Emma Henriksson，et al., https://doi.org/10.3389/fendo.2020.601349)

Efruxifermin具有Best-in-class 潜力，患者肝脏纤维化改善显著。Akero 的NASH新药Efruxifermin为成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，公司最新公布的Ⅱb 期HARMONY研究结果为NASH新药临床迄今最好的数据。研究共纳入128位F2-F3阶段NASH患者，随机分为三组分别接受 Efruxifermin（28mg或50mg）或安慰剂皮下注射。治疗24周后，50mg高剂量组中41%受试者肝脏纤维化程度明显改善，28mg低剂量组改善比例为39%，而对照组的改善比例为20%；在患者肝纤维化没有恶化的情况下，高剂量组中76%患者NASH症状得到缓解，低剂量组为47%，而安慰剂组中仅有15%。

图23：HARMONY研究达到改善肝纤维化的主要终点

资料来源：Akero 公司官网

图24：HARMONY研究达到次要终点，NASH症状显著缓解

资料来源：Akero 公司官网

Efruxifermin 同时改善纤维化和炎症，对于伴心血管疾病 NASH 患者安全性良好。

HARMONY研究的两项终点指标符合FDA对于NASH新药临床研究的监管指南要求，同时也满足EMA设定的NASH临床终点。公司将凭此向FDA申请Efruxifermin 用于治疗NASH的突破性疗法认定，此前NASH适应症已经获得FDA授予的快速通道资格。安全性方面，根据 Akero 公布的数据，Efruxifermin 两个剂量组均可减轻体重，无LDL增加，血糖控制和血脂异常均有改善，对于多数合并心血管疾病的NASH患者友好。

Pegozafermin 在Ib/Ila期临床中将74%患者NAS 评分改善2分以上。89 Bio 公司研发的 pegozafermin（BIO89-100）也是一款 FGF21类似物，2022年1月，公司宣布pegozafermin 用于NASH 治疗的一项 Ib/Ila 期概念验证临床获得积极结果。在20名患者组成的患者队列中，63%的患者达到非酒精性脂肪性肝病活动评分(NAS)改善2分以上，并且肝纤维化没有恶化；74%患者达到NAS评分改善2分以上。

图25：Pegozafermin 在 Ib/lla 期临床中取得积极数据

资料来源：89bio公司官网

BMS 终止NASH新药peg-belfermin 开发计划。虽然不乏成功案例，FGF21类似物的 NASH 研发也并非一帆风顺。百时美施贵宝从 Ambrx 获得的 BMS-986036（peg-belfermin）是一款长效FGF21类似物，在2021年底获得 IIb 期研究结果后临床开发计划搁置,BMS 转而开发另一款NASH候选药物,从日本公司Nitto 获得的靶向于Hsp47脂质纳米颗粒的BMS-986263。

FGF19类似物Aldafermin针对F2/F3期临床失败，正在探索F4期治疗潜力。2021年5月,NGM Biopharmaceuticals 宣布FGF19工程类似物Aldafermin 针对NASH伴F2/F3期纤维化的IIb 临床（ALPINE2/3）未能达到主要终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,活检数据使用MCP-Mod模型进行剂量反应分析，在第24周，接受aldafermin治疗的受试者肝纤维化程度改善≥1期且NASH未恶化的比例相比安慰剂组未显示出统计学差异。NGM决定将不再开展针对F2/F3NASH的III期临床，目前正在开展一项针对经活检证实NASH肝硬化（F4）患者的IIb 期（ALPINE4）临床。同时NGM和Merck正在联合开发β-klotho/成纤维细胞生长因子受体 1c 受体（KLB/FGFR1c）激动性抗体MK-3655（NGM313)，2020年启动其用于NASH伴F2/F3期纤维化患者的IIb期研究。

图26：KLB/FGFR1c是FGF21和FGF19 的常见受体

资料来源：NGM Biopharmaceuticals 官网

正大天晴获得安源医药两款NASH创新生物药授权。国内方面，2022年4月正大天晴从安源医药引进两款创新生物药AP025和AP026在NASH和2型糖尿病治疗领域的中国区和部分亚太区独家权益，AP025为一款长效FGF融合蛋白，正在美国和中国开展I期临床；AP026是一款FGF21/GLP-1双功能蛋白，尚处在临床前阶段。此项授权交易的潜在金额包括3.42亿人民币的首付款和里程碑付款，以及未来基于销售额的特许权使用费。

口服NASH新药拉尼兰诺疗效显著，PPAR 激动剂在印度上市

正大天晴引进NASH口服药物拉尼兰诺，同时激活PPAR三种亚型。PPARs三种亚型分别调控不同代谢途径，PPARα 激动剂通过调节脂肪酸的运输、酯化和氧化被获批用于治疗血脂异常(贝特类药物),PPARβ/δ主要与脂肪酸的氧化和葡萄糖摄取有关，PPARY激动剂凭借明确的降糖作用已成功应用于I型糖尿病治疗 (噻唑烷二酮类药物)。近日正大天晴与Inventiva公司签订许可协议引进NASH口服治疗药物拉尼兰诺(Lanifibranor）。拉尼兰诺是一种泛PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂，能以中等强度同时激活三种PPAR异构体(α/O/y),在NASH发病机制中调节关键的代谢、炎症和纤维化途径。

图27：拉尼兰诺泛PPAR激动活性有望提高NASH疗效

资料来源：Inventiva官网

拉尼兰诺1200mg/d显著改善肝纤维化和SAF评分。拉尼兰诺在已完成的IIb 期临床NATIVE研究中获得积极结果，研究达到主要终点和多个关键次要终点。NATIVE是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在全球共入组247例NASH患者（不含F4期)，随机接受800mg/d或1200mg/d的拉尼兰诺或安慰剂治疗。在有肝穿数据的197例患者（PP population）中，治疗6个月后拉尼兰诺1200mg 给药组中55%患者SAF评分（肝脂肪变、炎症活动度及纤维化评分，比NAS多考虑了纤维化因素）下降>2分且纤维化没有恶化，显著高于安慰剂组比例34%。同时两个给药组相对于安慰剂组均有更高比例患者实现NASH缓解且纤维化不恶化、改善纤维化且NASH不恶化等标准。

图28：IIb期NATIVE研究达到主要终点和关键次要终点

资料来源：Inventiva 官网注：ITT（Intention-to-Treat）指意向治疗人群，PP（Per Protocol）指有肝穿活检数据

拉尼兰诺为首个同时满足FDA和EMA申请标准的口服NASH新药。根据Inventiva公司在今年10月份公布的对比数据，在口服NASH新药中，拉尼兰诺的I期数据明显优于FXR 激动剂奥贝胆酸、THR-β激动剂Resmetirom 和此前公布的 SCD1抑制剂Aramchol数据（正在进行III期临床)，拉尼兰诺成为第一个同时满足FDA和EMA的NASH新药申请标准的口服小分子候选药物，临床效果仅次于注射剂品种FGF21 类似物 Efruxifermin最新公布的数据。

图29：拉尼兰诺IIb 期临床与其他NASH在研新药临床数据对比 (非头对头)

资料来源：Inventiva 官网注：公布于2022年10月

PPAR 激动剂存在增重风险，拉尼兰诺引起33%患者体重升高5%。安全性方面，Inventiva公司公布的数据显示,NATIVE研究中所有试验组因不良事件退出率均小于5%,相较于安慰剂组，拉尼兰诺给药组出现腹泻、恶心、外周水肿、贫血、体重增加的情况更频繁。值得注意的是，体重增加在吡格列酮等多种PPAR 激动剂使用中均有出现，NATIVE研究中，拉尼兰诺 800 mg 剂量组平均体重增加2.4kg(2.6%)，1200mg剂量组平均体重增加2.7kg (3.1%)，给药组共有48位患者（33%）体重增加超过基线水平5%。目前临床上对于体重增加的严重性见仁见智，体重增加会增加心血管事件风险，但部分医生考虑到拉尼兰诺较高的风险获益比认为体重增加能够接受。

图30：拉尼兰诺在NATIVE研究中引起治疗组部分患者体重增加

	Lanifibranor(800 or 1200mg)	Placebo
N	144	73
Stable weight (≤2.5%)	73 (51%)	61 (84%)
Moderate weight increase (2.5% - 5%)	23 (16%)	12 (16%)
Weight increase (>5%)	48 (33%)	■

资料来源：Inventiva官网

关键I期临床主要终点为NASH消退且纤维化改善，预计2025年获得数据。凭借优异的I期临床顶线数据，拉尼兰诺用于NASH治疗获得FDA授予的突破性疗法认证和快速通道资格，目前Inventiva已经在美国启动了一项关键III期临床NATiV3，招募F2/F3阶段NASH患者。这项 I期临床主要终点为NASH 消退且纤维化改善，关键次要终点包括：（1）纤维化改善且NASH无恶化；（2）NASH 消退且无纤维化恶化。公司预计将于2025H2 获得第一部分III期临床数据，2026H1提交 NDA申请。

图31：代表性NASH新药III期临床终点对比

Phase ll study	lanifibranor （800-1200mg) AtW72	Obeticholicacid (10-25mg) AtW72	Resmetirom (80-100mg) AtW52	Semaglutide AtW72
Resolution of NASH and improvement of fibrosis	Primary	Secondary (not met)		Secondary
Fibrosis improvement and no worsening of NASH	Key secondary	Primary (met)	Primary	Primary
NASH resolution and no worsening of fibrosis	Key secondary	Primary (not met)	Primary (with reduction of at least 2 pts of NAS)	Primary
NASH resolution and fibrosis improvement in patientswith diabetes	Secondary	/

资料来源：Inventiva官网

PPARα/Y双重激动剂作为全球首个NASH新药在印度获批，疗效有待进一步检验。Saroglitazar为ZydusCadila公司开发的PPARα/y双重激动剂,2020年3月于印度获批，成为全球首个获批的NASH新药。获批基于一项Ⅱ期临床，终点为第16周ALT水平较基线的百分比变化。由于临床终点设置不符合FDA等监管机构要求，Saroglitazar上市后并没有获得主流机构广泛认可，其 NASH 适应症在美国尚处于2 期临床阶段。接受Saroglitazar治疗的患者同样出现体重增加的副作用，4mg给药组患者平均体重增加1.5kg，安慰剂组为0.3kg（P>0.05）。

两个PPAR激动剂折戟,NASH临床获益结果乏善可陈。Genfit的Elafibranor具有α/O双重激动作用，曾经是在 NASH 研究中进展最快的 PPAR 激动剂，但其 II 期试验RESOLVE-IT未达到预期主要终点，在FDA设定的两个终点及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。另一款产品 Seladelpar 是 CymaBay 开发的first-in-class PPARδ 激动剂，用于原发性胆汁性胆管炎疗效显著，但是 2019 年其针对NASH的 IIb 期临床研究结果显示获益劣于安慰剂，公司在2019 年终止了Seladelpar单药的 NASH临床研究。

微芯生物和众生药业针对PPAR激动剂的NASH适应症展开布局。国内方面，微芯生物自主设计的全PPAR激动剂西格列他钠已经获NMPA批准上市，用于治疗2型糖尿病，目前NASH适应症处于I期临床阶段，公司计划2023H1完成患者入组。众生药业开发的PPAR激动剂ZSP0678目前已经完成I期临床，数据暂未披露；此外众生药业与药明康德共同研发的ZSP1601靶向泛磷酸二酯酶（PDE)，目前NASH适应症处于IIb 期临床准备阶段，曾是国内首个获批NASH临床的首创新药。

联合疗法提供新思路，多管齐下治疗NASH

鉴于NASH发病机制复杂，疾病过程受到多通路影响，目前针对NASH治疗有不少联合用药的研究正在开展，以提高治疗效果、减轻潜在的耐受性问题。随着对于NASH发

病机制的深入了解，未来联合疗法的尝试可能会越来越多，多通路联合治疗或能成为NASH的破局之道。目前代表性联合用药方案包括但不限于：

1．吉利德研发的ASK1抑制剂Selonsertib 的II期临床频频受挫后，于2021年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂 semaglutide与cilofexor和firsocostat固定剂量复方三药联合的IIb研究；

2．辉瑞在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗NASH的Ⅱ期研究，组合为ACC 抑制剂 PF-05221304 联合 DGAT2抑制剂 PF-06865571（erv0gastat);

3．诺华 FXR 激动剂 tropifexor 单药临床失败后，开始探索 tropifexor 联合 SGLT1/2抑制剂LIKO66（licogliflozin）用于NASH 治疗；

4.国内方面，歌礼制药推出多款双靶点固定剂量复方制剂，其中ASC43（THR-β+FXR 激动剂）已经于2022年1月在美国完成|期临床；拓臻生物正在开展FXR 激动剂与THR-β 激动剂的联合研究。

风险因素

研发速度不及预期或研发失败

创新药研发从实验室研究至最终获批上市销售，整个过程周期长、难度大、环节多、研发投入重，新产品最终是否能上市销售具有一定的不确定性，从而对相关公司业绩带来不利影响；

产品商业化及销售不及预期的风险

NASH市场现处于发展萌芽期，未来渗透率提升与技术升级、医保覆盖、产品价格变化等多因素相关，若渗透率提升缓慢，则产品推广进度可能不及预期；

市场竞争加剧的风险

NASH市场发展处于早期阶段，随着新产品的不断出现，行业竞争更加激烈，可能导致行业毛利率下降，压缩相关公司的盈利能力；

行业政策变化的风险

国内医保目录或药品集采若进一步加快速度或扩大范围，可能导致产品盈利不及预期，对相关公司业绩带来不利影响。

分析师声明

主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明：(i）本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法；（i）该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相联系。

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评级说明

投资建议的评级标准		评级	说明
报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后6到12个月内的相对市场表现，也即：以报告发布日后的6到12个月内的公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A 股市场以沪深 300指数为基准，新三板市场以三板成指 (针对协议转让标的)或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准；韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。	股票评级	买入	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅20%以上
		增持	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于5%～20%之间
		持有	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～5%之间
		卖出	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上
	行业评级	强于大市	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅10%以上
		中性	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～10%之间
		弱于大市	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上

特别声明

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