医药生物周专题

投资建议：强于大市 (维持)

上次建议：强于大市

细胞疗法为自免疾病带来长期缓解

先进疗法有望在自免大赛道提升渗透率

根据弗若斯特沙利文的预计，2030 年全球自免药物市场将达到1767亿美元，2023-2030 年复合增速3.68%，中国2030年自免药物市场将达到199亿美元，2023-2030年复合增速27.22%。根据赛诺菲的统计，2022年美国和欧洲五国特应性皮炎/哮喘/慢阻肺/银屑病/类风湿性关节炎适应症分别有280万/170万/150万/240万/240万患者，但诸如特应性皮炎、慢阻肺疾病中，先进疗法的渗透率仅9%、0%，有较大提升空间。

传统治疗手段有便利性方面的问题

自身免疫病的传统治疗药物包括免疫抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂等。但传统药物需要持续给药，停药有复发风险；免疫抑制剂的使用需要配合糖皮质激素增加治疗的副作用。疗效更持久的治疗手段成为药物开发方向之一。

CAR-T疗法有望拓展多个自免领域的应用

CAR-T疗法优势体现在难治患者的症状缓解、不需要持续给药就能实现长时间症状缓解，并且从总治疗费用的角度或优于现有疗法的优势。2021年新英格兰杂志、2023年The Lancet Neurology 先后报道了CAR-T在系统性红斑狼疮、重症肌无力的早期数据，展现在这些疾病中的潜力。已进入临床阶段的CAR-T覆盖的自免适应症还包括狼疮性肾病、干燥综合征等，CAR-T疗法有望为多个自身免疫病提供新的治疗手段。

》CAR-T疗法有望提供便捷性和安全性的升级

现有CAR-T疗法的缺点包括细胞因子风暴、无法准确开关、治疗需要等待数周制备。基于使用CARmRNA、FasTCAR 技术等不同企业的技术，CAR-T使用的安全性增加，制备等待时间缩短，技术成熟后有望进一步提升CAR-T的使用体验。

》投资建议

自身免疫病中新靶点、新结构类型药物的更新迭代可带来新的投资机会。由于尚无用于自身免疫病的CAR-T上市，该技术相对前沿，国内布局企业少，建议关注信达生物（与驯鹿医疗合作开发CT103A，后者多发性骨髓瘤适应症已上市，视神经脊髓炎谱系疾病适应症已进入到临床阶段，重症肌无力适应症临床试验申请通过CDE审核)，以及在CAR-T或自身免疫病有布局的企业，如恒瑞医药、三生国健。

风险提示：CAR-T技术研发风险；CAR-T定价过高难以放量的风险。

相对大盘走势

作者

分析师：夏禹

执业证书编号：S0590518070004

邮箱：yuxia@glsc.com.cn

分析师：郑薇

执业证书编号：S0590521070002

邮箱：zhengwei@glsc.com.cn

正文目录

1．细胞疗法有望在自免疾病中拓展. 3
1.1 自免疾病人群基数大 3
1.2 细胞疗法体现长效的优势． 4
1.3 细胞疗法拓展多个自免适应症 5
1.4 CAR-T疗法便捷性和可控性有望提升， 8
2．投资建议：关注CAR-T或自免药物有布局的企业 9
3．风险提示.. 9

图表目录

图表1：全球自身免疫病市场规模.. 3
图表2：中国自身免疫病市场规模 3
图表3：自免疾病中先进疗法的渗透率低 3
图表4: 自身免疫疾病使用的传统药物.. 4
图表5: 靶向CD20 的利妥昔单抗在自身免疫病治疗中存在的问题. 4
图表6: 自身免疫疾病中依靠嵌合抗原受体疗法的临床前数据.. 5
图表7：进入到临床阶段的细胞疗法．， 5
图表8: YTB323降低了系统性红斑狼疮的严重程度 7
图表9： Descartes-08显示出症状缓解.. 7
图表10: Descartes-08显示持续的自身抗体清除.. 7
图表11: 阿斯利康通过收购和合作布局自免CAR-T， 8
图表12： CAR mRNA辅助实现CAR-T的开关.. 8
图表13：亘喜生物技术缩短患者CAR-T等待时间

1．细胞疗法有望在自免疾病中拓展

全球和中国的自身免疫病市场大。根据弗若斯特沙利文的预计，到2030 年全球自免药物市场1767亿美元，2023-2030年复合增速3.68%，中国2030年自免药物市场预计达到199亿美元，2023-2030年复合增速27.22%。

图表1：全球自身免疫病市场规模

资料来源：荃信生物招股书，弗若斯特沙利文数据，国联证券研究所

图表2：中国自身免疫病市场规模

资料来源：荃信生物招股书，弗若斯特沙利文数据，国联证券研究所

1.1自免疾病人群基数大

自身免疫病赛道空间大，先进疗法的渗透率低。根据赛诺菲的统计，2022 年美国和欧洲五国特应性皮炎/哮喘/慢阻肺/银屑病/类风湿性关节炎适应症分别有 280万/170万/150万/240万/240 万患者，但诸如特应性皮炎、慢阻肺疾病中，先进疗法的渗透率仅9%、0%，有较大提升空间。

图表3：自免疾病中先进疗法的渗透率低

资料来源：赛诺菲JPM大会展示材料，国联证券研究所（COPD慢阻肺，Asthma 哮喘，AD特应性皮炎，PsO 银屑病，RA 类风湿性关节炎)

1.2 细胞疗法体现长效的优势

自身免疫疾病中，自身免疫的「细胞和B细胞群会导致疾病，控制改变的「细胞或者B细胞的功能在治疗自身免疫病中重要。传统的疗法包括免疫抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、防止「细胞迁移至炎症处的靶向药。现有疗法可以很好缓解炎症症状，但需要数年持续给药或者终身给药；疾病缓解后停药有复发的风险，同时在使用免疫抑制剂的时候需要使用糖皮质激素来削弱炎症反应，后者有较大的副作用。

图表4：自身免疫疾病使用的传统药物

类别	产品
类别	硫唑嘌呤 (抑制嘌呤合成)
免疫抑制剂	麦考酚酯（抑制5'单磷酸脱氢酶活性，消除鸟嘌呤
钙调磷酸酶抑制剂	环孢素A、他克莫司、Voclosporin（下调T细胞产生的细胞因子)
防止T细胞迁移炎症处的靶向药	维得利珠单抗、那他珠单抗

资料来源：Georg Schett《CAR T-cell therapy in autoimmune diseases》lancet，国联证券研究所

处理相关细胞（如B细胞）和自身抗体是有潜力的思路。CD20为B细胞表面的标志物，使用利妥昔单抗来去除B细胞有以下问题：1）随机对照试验中显示利妥昔单抗在系统性红斑狼疮中没有临床或统计学显著的效果，说明有潜在的规避机制，组织中的记忆B细胞未被完全清除。2）治疗导致低的血清球蛋白G水平，带来高的感染风险。3）合适抗原的选取。

图表5：靶向CD20 的利妥昔单抗在自身免疫病治疗中存在的问题

存在问题	备注
1、疗效有限，在类风湿性关节炎的治疗中很大一部分比例患者没有足够的改善；系统性红斑狼疮中没有明显改善	说明有规避机制，不是所有的B 细胞被清除
2、消除B细胞的抗体导致低的血清免疫球蛋白G水平	增加感染风险
3、CD20 单抗并不能靶向所有相关的细胞，比如	需要寻找更优的抗原，利妥昔治疗后的系统性红斑狼疮患者使用
plasmablasts and plasma cell	靶向CD38的药物达雷木单抗效

资料来源：Georg Schett 《CAR T-cell therapy in autoimmune diseases》lancet，国联证券研究所

CAR-T疗法在自身免疫病比如系统性红斑狼疮中的前潜在优势包括：1）深度清除B细胞的清除带来的免疫记忆重塑的机会。T细胞可以进入组织，清除组织中的记忆B 细胞。2）一次治疗带来的长时间的缓解，避免持续给药。经济性方面，由于CAR-T是一次性给药，无需后续持续给药，长期来看CAR-T有经济性，例如在系统性红斑狼疮的治疗中，持续使用免疫抑制剂的年费用高达10万美元/年。尽管一次性的CAR-

T疗法费用是几十万美元的量级，考虑到治疗时长和便利性，CAR-T相比传统疗法有优势。

1.3细胞疗法拓展多个自免适应症

CAR-T的临床前结果积极。临床前数据显示，包括在系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、干燥综合症、1型糖尿病、白癫风、类风湿性关节炎等疾病中，都有相关细胞的清除以及疾病的缓解。

图表6：自身免疫疾病中依靠嵌合抗原受体疗法的临床前数据

疾病	识别区域	载体细胞	靶细胞	临床前研究结果		年份
系统性红斑狼	CD19 ScFv	CAR-T	CD19+B 细胞	小鼠模型	CD19+B 细胞清除，延长寿命和减少疾病	2019
疮	PD-L1 胞外结构域 DSG3细	CAR-NK	PD-1高表达的滤泡性人T细胞	小鼠模型	选择性清除 PD-1高表达的 Tfh 细胞，抑制T细胞诱导的B 细胞反应	2020
寻常型天疱疮	胞外钙粘蛋白区域	CAAR-T	anti-DSG3 B 细胞	小鼠模型	DSG3 CAR-T展现针对DSG3B 细胞的特异性的毒性	2016
干燥综合征	La/SBB 多肽	CAR-NK	anti-La/SBB B 细胞	体外试验	清除 LA/SBB 相关的 T/B 细胞源的淋巴细胞，以及对于La/SBB 自身免疫的B 细胞	2018
1型糖尿病	mAb287 scFab	CAR-T	有 IAg7-B:9- 23(R3)复合物的抗	小鼠模型	287CAR-T细胞清除相关抗原呈递细胞，并延缓疾病的发作	2019
结肠炎	TNP ScFv	CAR-Treg	原呈递细胞	小鼠模型	相关效应T细胞抑制	2009
多发性	MBP/MOG	CAR-Treg		小鼠模型	疾病缓解	2020
硬化症白癜风	ScFv
类风湿	GD3 ScFv FITC-标记	CAR-Treg		小鼠模型	减弱自身免疫反应	2020
性关节	的瓜氨酸	CAR-T	抗瓜氨酸化多肽的	小鼠模型	FITC CAR-T 细胞特异性杀伤相关细胞	2021
炎重症肌	化的多肽		B细胞		CAR-T 细胞体外杀伤 MuSK 细胞，小鼠模型中抑

资料来源: Manqiqige Su 《Therapeutic potential of chimeric antigen receptor based therapies in autoimmune diseases》Autoimmunity Reviews, 国联证券研究所

而在临床阶段的CAR-T也有积极结果。进入临床的适应症以系统性红斑狼疮、重症肌无力居多。使用的T细胞还有调节性T细胞，使用的抗原还有自身抗原。

图表7：进入到临床阶段的细胞疗法

靶抗原	适应症	T细胞类别	NCT号	阶段	企业
CD19	严重的难治性的系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05869955	1期	百时美施贵宝
DSG3	寻常型天疱疮	CAAR-T	NCT04422912	1期	Cabaletta Bio
MuSK	重症肌无力	CAAR-T	NCT05451212	1期	Cabaletta Bio
BCMA	重症肌无力	mRNA CAR -T	NCT04146051	2期	Cartesian Therapeutics
CD19/BCMA	复发/难治性系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05474885	1期	iCell Gene Therapeutics
CD19	狼疮性肾病	CAR-T	NCT05938725	1期	Kyverna Therapeutics
CD19	系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05798117	1/2期	诺华
	狼疮性肾病
CD19 HLA-A2	难治性的系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05930314	1期	Peking Union Medical College Hospital
antigens	肾移植	CAR-Treg	NCT05234190	1/2期	Quell Therapeutics Limited
CD19/BCMA	难治的系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05858684	1期	仁济医院
HLA-A2 antigens	肾移植	CAR-Treg	NCT04817774	1/2期	Sangamo Therapeutics
CD19	系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT03030976	1期	上海吉凯基因
CD19	中重度系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05765006	1期	Shanghai Ming Ju Biotechnology Co., Ltd.
CD19/BCMA/	B 细胞相关的自身免疫病	CAR-T	NCT05459870	1/2期	Shenzhen Geno-Immune Medical Institute
CD138/BAFF- R
	视神经脊髓炎谱系障碍	CAR-T	NCT04561557	1期	同济医院
BCMA CD19	重症肌无力
	慢性炎症性脱髓鞘性多神
	经根病变免疫介导的坏死性肌病
	难治的重症肌无力	CAR-T	NCT05828225	1期	浙江大学
	难治的系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05030779	1期	浙江大学
CD19/BCMA CD19/BCMA
	难治性的狼疮性肾病	CAR-T	NCT05085418	1期	浙江大学
CD19/BCMA	难治的系统性红斑狼疮	CAR-T	NCT05846347	1期	浙江大学
CD19/BCMA	难治性硬皮病	CAR-T	NCT05085444	1期	浙江大学
CD19/BCMA	难治的干燥综合征	CAR-T	NCT05085431	1期	浙江大学
CD19/BCMA	难治的狼疮性肾病	CAR-T	NCT05085418	1期	浙江大学
CD19/BCMA	POEMS 综合征	CAR-T	NCT05263817	1期	浙江大学
	Amyloidosis
	自身免疫的溶血性贫血
	血管炎
CD7	克罗恩病	CAR-T	NCT05239702	1期	浙江大学
	溃疡性结肠炎
	皮肌炎

资料来源：UIrich Blache《CART cells for treating autoimmune diseases》RMD Open，国联证券研究所

》SLE治疗中有开发潜力

以诺华的YTB323为例，其为正在进行的开放标签、单臂、1/2期临床数据显示，经过治疗的患者，系统性红斑狼疮疾病活动度评分90天内持续下降，显示症状缓解。

图表8：YTB323降低了系统性红斑狼疮的严重程度

资料来源：诺华投资者交流材料，国联证券研究所（SLEDAI：SLEDiseaseactivityindex，系统性红斑狼疮疾病活动度评分)

》重症肌无力中有开发潜力

Cartesian Therapeutics 的产品 Descartes-O8 是一款靶向 BCMA 的 mRNA CAR-T药物。在其1/2a期的临床试验中，Descartes-08 展现出持续的、深度的重症肌无力相关的临床缓解，以及持续的自身抗体的清除。

图表9：Descartes-08显示出症状缓解

资料来源：CartesianTherapeutic网站，国联证券研究所

图表10：Descartes-08显示持续的自身抗体清除

资料来源：Cartesian Therapeutic 网站，国联证券研究所

外企布局应用于自免的CAR-T。基于CAR-T在自身免疫病中的潜力，诺华、阿斯利康、百时美施贵宝在应用于自身免疫病中的CAR-T均有布局，其中诺华和百时美施贵宝本身有CAR-T技术和产品，拓展CAR-T应用领域，阿斯利康则通过收购亘喜生物和与Quell合作的方式布局该领域。

图表11：阿斯利康通过收购和合作布局自免CAR-T

企业	合作方	时间	金额/首付款	事件
阿斯利康	Quell	2023年6 月	8500万美元	合作开发\|型糖尿病和炎症性肠炎
阿斯利	亘喜生	2023年12	首付现金部分10亿	阿斯利康收购亘喜生物，获取针对多种恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的BCMA/CD19
康	物	月		自体CAR-T细胞疗法，以及专有的细胞疗
			美元	法FasTCAR生产技术平台

资料来源：阿斯利康网站、亘喜生物网站，国联证券研究所

1.4 CAR-T疗法便捷性和可控性有望提升

CAR-T疗法的缺点包括：1）无法开关，难以控制注入人体的CAR-T细胞的调亡，2）传统技术提取患者的「细胞进行改造需要数周时间。

在“开关”的问题上，使用纳米颗粒包裹的CAR mRNA，替代现有的体外改造好的「细胞，可以使得「细胞上的抗原受体瞬时表达，后续增加的抗原受体丢失成为普通的「细胞，实现CAR-T 关闭的功能，从而增加CAR-T技术的可控性。由于该治疗方式中mRNA并不复制，所以没有和DNACAR-T相关的严重毒性，该技术也不依赖于细胞的增殖，所以无需传统的化疗的预处理，安全性提升。

图表12：CAR mRNA 辅助实现CAR-T的开关

资料来源：Daniel J.Baker 《CAR T therapy beyond cancer：the evolution of a living drug》Nature，国联证券研究所

部分平台减少了患者等待CAR-T治疗的时间。以亘喜生物的FasTCAR为例，根据其网页的报道，可以将传统的自体CAR-T细胞生产时间从行业的1-6周缩短至次日生产完毕，提升患者使用的便捷性。

图表13：亘喜生物技术缩短患者CAR-T等待时间

资料来源：亘喜生物网站，国联证券研究所

2．投资建议：关注CAR-T或自免药物有布局的企业

短期来看，由于尚无用于自身免疫病的CAR-T上市，该技术相对前沿，布局的企业相对少，且用于血液瘤的CAR-T由于定价较高，参考国内CAR-T的销量，海外开发意愿会高于国内。长期来看，我们看好自身免疫病中新靶点、新结构类型药物的更新迭代。

该技术以CAR-T为基础，并依赖对自免机理的理解，资金充足的CAR-T企业开发，或者自身免疫病企业收购CAR-T平台会是相对合理。建议关注信达生物（与驯鹿医疗合作开发CT103A，后者多发性骨髓瘤适应症已上市，视神经脊髓炎谱系疾病适应症已进入到临床阶段，重症肌无力适应症临床试验申请通过CDE审核)，以及其他的CAR-T或者自身免疫病企业，如恒瑞医药、三生国健。

3．风险提示

CAR-T技术研发风险；CAR-T定价过高难以放量的风险。

分析师声明

本报告署名分析师在此声明：我们具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力，本报告所表述的所有观点均准确地反映了我们对标的证券和发行人的个人看法。我们所得报酬的任何部分不曾与，不与，也将不会与本报告中的具体投资建议或观点有直接或间接联系。

评级说明

投资建议的评级标准		评级	说明
报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后6到12个月内的相对市场表现，也即：以报告发布日后的6到12个月内的公司股价（或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A股市场以沪深 300指数为基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准；韩国市场以柯斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。	股票评级	买入	相对同期相关证券市场代表指数涨幅 20%以上
		增持	相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于5%~20%之间
		持有	相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于-10%~5%之间
		卖出	相对同期相关证券市场代表指数跌幅10%以上
	行业评级	强于大市	相对同期相关证券市场代表指数涨幅10%以上
		中性	相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于-10%~10%之间
		弱于大市	相对同期相关证券市场代表指数跌幅10%以上

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