阿尔茨海默病（AD）诊断与治疗带来医药领域新增长动力

投资逻辑

生物医药创新不断，海外重磅大单品撬开行业新空间。海外GLP-1、AD大单品突破不断，催化行业研发与增长空间预期。随着礼来公司用于治疗阿尔茨海默病的创新药多纳单抗（Donanemab）分别于2023年7月8日和10月31日向美国食药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）提交新药上市申请并获得受理，阿尔茨海默病这一全球患者持续增长而疾病机制与有效药物迟迟难解的领域又重燃希望。

阿尔茨海默病（AD）新药突破增多，催动细分赛道新药突破预期。（1）AD市场空间巨大。这是老年期痴呆最常见的一种类型，60-70%的痴呆病例源于此；该疾病，以进行性发展的神经系统病变为特征，是导致老年人失能的重要原因。根据联合国卫生组织（WH0）统计，目前，全球有超过5500万人患有痴呆症，其中60%以上生活在低收入和中等收入国家；每年新增病例近1000 万例。（2）虽然市场大、需求刚性，但AD作用机制与药物开发却始终处于泥沼中前行。礼来公司靶向Aβ蛋白的多纳单抗（Donanemab)，其TRAILBLAZER-ALZ2三期数据优异，近一半（47%）受试者（安慰剂组仅29%）在1年时没有出现临床进展（定义为CDR-SB 没有下降)，三期临床达到了主要终点和所有测量认知和功能下降的次要终点。与安慰剂组相比，Donanemab治疗使临床衰退减缓了35%，日常生活活动能力下降幅度减少了40%。（3）全球AD临床项目有数百项，靶向Aβ蛋白、小分子抑制剂、中药等都有在研。礼来Donanemab也已在中国海南开展临床。一旦这款里程碑式突破的AD单抗创新药获批上市，很可发生像抗体偶联药物（ADC）领域创新突破带来的重大改变，而AD患者的基数更加巨大；或将撬动下一个更大的市场空间。

难症重地，诊断先行，疾病认识进步与新药突破，将推动相关诊断赛道提速增长。目前AD主要诊断方法为联合诊断。对于有疑似痴呆的患者，首先进行认知功能评估，并且进行常规的CT和MRI等影像学检查。目前用于辅助AD诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物。截至23年11月8日，国内有两款AD 影像学检查相关产品获批,分别为先通医药欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液，及北陆药业磁共振成像辅助AI软件—医未脑医生。脑脊液检查CSF标记物有较高的诊断准确性，如临床前期或MCI阶段。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)》认为致病基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)有助于识别早发型、家族性AD(1A)。此外2023年7月底，国际临床医生和研究人员委员会在7月16日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。目前中国AD诊断赛道参与厂商数量较少，主要集中在新兴技术研究方向，诊断有望伴随药物放量迎来销售机会。

投资建议

随着礼来靶向Aβ蛋白的Donanemab提交上市申请，国内诸多Ad 领域生物药与化药方面相关的药企都值得关注。特别是与礼来同类靶点以及研发进展更临床后期的企业。我们特别关注恒瑞医药处于1b临床的的Aβ单抗，先声药业的海外已进入2b而国内已获批临床的QPCT小分子，通化金马已经完成3期临床的琥珀八氢氨吖啶小分子等。目前中国AD诊断赛道参与厂商数量较少，用于辅助AD 诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物，体外诊断主要集中在新兴技术研究方向，随着检测手段和用药越来越明晰，诊断有望伴随药物放量迎来销售机会。

建议关注：恒瑞医药、先声药业、通化金马、东诚药业、诺唯赞。

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内容目录

AD 创新药，撬动医药空间的下一重磅利器.
AD 领域，机制不清、市场巨大而现有药物疗效甚微，可能迎来突破. 4
全球巨头前赴后继，从百健、卫材、到礼来，Donanemab可能成为里程碑式爆款， .9
后续研发热浪渐起，中国药企倍出，恒瑞、先声、通化金马等值得关注.， 12
AD 新药破局，将推动诊断赛道快速增长. 14
AD 病程可达12年，早诊断及治疗助于延缓疾病进展. 14
生物标志物诊断体系优化，推动AD诊断方式不断更新. 15
国内相关标的产品布局丰富.. 17
投资建议.. 19
风险提示.. 19

图表目录

图表1：阿尔茨海默病及礼来研发的重要里程碑事件. 5
图表2：淀粉样蛋白假说的AD 致病机制. 6
图表3：胆碱能假说AD致病机制. 7
图表4：载脂蛋白（ApoE）与Aβ蛋白交互在AD中的作用. 8
图表5：近12年中国阿尔茨海默病用药市场格局与趋势-百万元. 9
图表6：Aduhelm具有显著降低淀粉样蛋白斑块的作用.. 9
图表7：Leqembi 显著减缓AD 患者认知及功能下降... 10
图表8：Leqembi对于次要终点也观察到显著治疗效果.. 10
图表9：Leqembi2023 财年收入有望达到100 亿日元. 11
图表10：N3pG-Aβ在AD 进程中的形成过程， 11
图表11：N3pG-Aβ 是治疗 AD 理想的靶点.. 11
图表12：Donanemab 减缓iADRS下降 22%（合并组） 12
图表13：Donanemab 减缓iADRS下降 35%（中低Tau 组） 12
图表14：中国药企在AD领域临床项目2项及以上的公司或机构. 13
图表15：阿尔茨海默症的疾病进程与生物标志物变化.. 15
图表16：AD 检测产业链拆解.. 15
图表17：中国AD诊断市场规模有望逐步扩大.. 16
图表18：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)脑影像检查推荐意见. 16
图表19：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)脑脊液检查推荐意见. 16
图表 20：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)基因测序推荐意见.. 17
图表 21：基于血液生物标志物的 AD 风险判定路径. 17
图表22：AD血液检测的预期贡献.. 17
图表23：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)血液检查推荐意见. 17
图表24：AD影像学检查相关产品获批情况梳理.. 18
图表25：AD 临床诊断技术对比.. 18
图表26：国内上市企业AD体液标志物检查相关产品布局情况梳理. 18

AD创新药，撬动医药空间的下一重磅利器

AD 领域，机制不清、市场巨大而现有药物疗效甚微，可能迎来突破

近日，随着礼来公司用于治疗阿尔茨海默病的创新药多纳单抗（Donanemab）分别于2023年7月8日和10月31日向美国食药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）提交新药上市申请并获得受理，阿尔茨海默病这一全球患者持续增长而疾病机制与有效药物迟迟难解的领域又重燃希望。可能，正如美东时间11月6日，据Marketwatch等媒体报道的礼来首席科学管 Daniel Skovronsky 博士所说，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来。

阿尔茨海默病(AIzheimerDisease)：机制不清、缺乏突破性疗法而市场巨大的医学高峰。AD 是老年期痴呆最常见的一种类型，60-70% 的痴呆病例源于此；该疾病，以进行性发展的神经系统病变为特征，是导致老年人失能的重要原因。根据联合国卫生组织（WH0）统计，目前，全球有超过 5500 万人患有痴呆症，其中60%以上生活在低收入和中等收入国家；每年新增病例近1000万例。痴呆症目前是全球第七大死亡原因，也是导致全球老年人残疾和依赖的主要原因之一。

市场潜力巨大，中国更甚。近40 年来，随着我国人口老龄化趋势加快以及主要心血管疾病及相关因素流行趋势增加等多种因素影响,AD 患者呈逐年递增的趋势。根据中国阿尔茨海默病一级预防指南，我国65岁以上人群中痴呆的患病率为5.6%，结合多项调查表面AD约占痴呆的60%，因此估计我国65岁以上人群中 AD 患病率约在3%到 4%至今。据预测，2020 年我国AD 患者约900万，2050年将达到2100 万。

虽然市场大、需求刚性，但AD作用机制与药物开发却始终处于泥沼中前行。礼来公司作为这一领域的先行者之一，在其官网，对AD疾病发现与药物开发的历史做了阐述。

图表1：阿尔茨海默病及礼来研发的重要里程碑事件

来源：公司官网，国金证券研究所注：黑色点为阿尔茨海默病历史发现里程碑，红色点为礼来公司进展里程碑

早在1906年，德国精神病学家阿洛伊斯.阿尔茨海默 (Alois Alzheimer)就公布了其发现的第一例阿尔茨海默病患者，该病以他的名字命名。但人们只知道AD是一种导致大脑细胞退化的疾病，其特点是思维能力和个人日常活动独立性下降。AD 被认为是一种多因素疾病：作为AD 的病因，主要有2种假说：胆碱能假说和淀粉样蛋白假说。此外，年龄增长、遗传因素、头部受伤、血管疾病、感染和环境因素等多种危险因素也在该疾病中发挥作用。

淀粉样蛋白假说认为，AD是脑部神经炎斑块和神经原纤维缠结，是由于β淀粉样蛋白肽（Aβ）在受影响最严重的大脑区域、内侧颞叶和新皮质结构中积聚的结果。

图表2：淀粉样蛋白假说的AD致病机制

来源：NCBI，国金证券研究所

胆碱能假说认为，AD 是胆碱能退化所致。在 20 世纪 70 年代，据报道新皮质和突触前胆碱能缺陷与胆碱乙酰转移酶 (ChAT）有关，该酶负责乙酰胆碱 (ACh)的合成。由于ACh 在认知功能中的重要作用，提出了AD 的胆碱能假说。ACh 在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A 通过 ChAT 酶合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VAChT）转运至突触小泡。在大脑中，乙酰胆碱参与多种生理过程，如记忆、注意力、感觉信息、学习和其他关键功能。人们发现 AD 中发生了胆碱能神经元的退化，并导致认知功能的改变和记忆丧失。β-淀粉样蛋白被认为影响胆碱能神经传递并导致胆碱摄取减少和乙酰胆碱释放。研究表明，胆碱能突触损失和淀粉样原纤维形成与 Aβ 寡聚物的神经毒性以及 AChE 和 Aβ 肽之间的相互作用有关。其他因素也会导致 AD 的进展，例如位于突触前胆碱能末端的烟碱和毒蕈碱（M2）Ach 受体的减少，以及兴奋性氨基酸（EAA）神经传递的缺陷，其中谷氨酸浓度和 D-天冬氨酸的摄取AD 大脑的许多皮质区域显着减少。除此之外，还使用胆碱能受体拮抗剂(例如东茛蓉碱)，发现东茛蓉碱会诱发健忘症。这种效应可以通过使用激活乙酰胆碱形成的化合物来逆转。

图表3：胆碱能假说AD致病机制

来源：NCBI，国金证券研究所

此外，还有一些其他的AD 致病假说。其中，载脂蛋白（ApoE）就是一种比较重要的指标。它是一种在肝脏、大脑星形胶质细胞和一些小胶质细胞中高表达的糖蛋白，作为胆固醇等脂蛋白颗粒的受体介导的内吞配体，对于髓磷脂的产生和正常的大脑功能至关重要。位于 19 号染色体上的 ApoE 基因由于单核苷酸多态性（SNP）导致编码序列发生变化，因此具有三种同工型：ApoE2、ApoE3和ApoE4。与分别与较低风险和保护作用相关的 ApoEε2 和 ApoEε3等位基因相比，ApoEε4 等位基因是 E0AD 和 L0AD 的强大风险因素。ApoEε4 在作为老年斑的Aβ 沉积中发挥重要作用，并导致脑淀粉样血管病（CAA)，CAA 被称为 AD 的标志物。ApoEε4 还被证明与大脑血管损伤有关，从而导致 AD 发病机制。

图表4：载脂蛋白（ApoE）与Aβ蛋白交互在AD中的作用

来源：NatureReviews，国金证券研究所

全球常规用于治疗阿尔茨海默病认知症状药物有，四种乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、卡巴拉汀、加兰他敏和多奈哌齐）和美金刚（一种NMDA 受体拮抗剂)。乙酰胆碱酯酶抑制剂适用于患有轻度至重度阿尔茨海默病的患者，而美金刚适用于患有中度或重度阿尔茨海默病的患者。之前，批准治疗AD 的药物只有两类，包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，它们只能有效治疗AD 症状，但不能治愈或预防AD。直到2021年和2023年，FDA才陆续批准了两款AD 创新药，但也只能减缓AD进展也不能预防。直到此次礼来的Donanemab于2023年中公布的三期临床数据，可以显著延缓早期AD 患者认知功能下降。这才重新点燃市场与研发企业的极大关注与投入。

多奈哌齐，是由日本卫材原研，1996年11月FDA首次获批上市，多奈哌齐对轻度、中度和重度阿尔茨海默型痴呆症（AD）均有效，目前国内已上市的多奈哌齐剂型有片剂、胶囊、分散片、口崩片以及滴丸5种，其中片剂、口崩片占据主要市场，目前国内已经有华海药业、豪森药业、扬子江药、海正药业、石药欧意等16 家药企通过一致性评价。2020 年，重庆植恩药业以及浙江华海药业两家企业中选第二次集采，由于中选价格大幅下降，多奈哌齐近年来在中国公立医疗机构终端销售额有所下滑。

美金刚，在德国Merz公司2013年专利过期之后，仿制药企业陆续开始研发美金刚的缓释剂型。2020 年末，成都苑东斩获缓释胶囊首仿，2022年第七批集采6家药企中标，原研垄断的局面被进一步打破，目前金刚片剂型主要有片剂、缓释胶囊以及口服溶液，其中片剂和缓释胶囊占绝大部分。美金刚片剂于2020 年纳入第三批集采，缓释胶囊于 2022 年被纳入第七批集采名单。目前苑东生物、扬子江药业、齐鲁制药、宜昌人福、石药欧意等39 家通过该药的一致性评价。

脑蛋白水解物是从猪脑中提取的一种多肽，又名脑活素，原研厂家为奥地利艾威特。2016年以前，我国曾进口过该药，但2016年01月22日，药监局发布《关于停止进口脑蛋白水解物注射液等4个药品的公告》称：实际生产工艺与注册工艺不一致，实际处方中添加的15种氨基酸，未在注册资料中体现，故而停止进口。根据药监局官网，1997年，国产的脑蛋白水解物注射液，首次在国内获批上市。至今，脑蛋白水解物，既有单方制剂也有复方制剂，剂型有片剂、口服液和注射液3种，包括脑蛋白水解物片、脑蛋白水解物口服液、脑蛋白水解物注射液、复方脑蛋白水解物片、复方吡拉西坦脑蛋白水解物片、曲克芦丁脑蛋白水解物注射液等。

加兰他敏是一种特异性的乙酰胆碱(AchE)抑制剂，最早由雪花莲的球茎中分离得到，由保加利亚的Sopharma 原研。由于提取价格昂贵，后来全球许多企业开始通过化学合成的方式来合成加兰他敏，包括美国强生公司。2001年，该药被FDA 批准上市，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症和其他记忆障碍。目前该药受到包括中国阿尔兹海默症痴呆诊疗等多个权威指南推荐，与此同时加兰他敏为国家医保乙类、不受限制产品。

图表5：近12年中国阿尔茨海默病用药市场格局与趋势-百万元

来源：PDB，国金证券研究所

全球巨头前赴后继，从百健、卫材、到礼来，Donanemab可能成为里程碑式爆款

因为作用机制一直不明确，而AD为最为复杂的脑部神经退行性疾病，此前的药物大多疗效甚微；而患者需求持续上升。因此，国际创新药企数十年持续投入研发。其中，最重要的三家就是百健、卫材和礼来，前两家的AD创新药已获批上市，但即将获批的礼来的这款靶向Aβ蛋白的单抗，可是是AD领域真正的破局者。

Aduhelm：20年来首个治疗AD创新疗法。2021年6月，FDA通过加速审评通道批准Aduhelm（aducanumab）用于治疗阿尔兹海默病，根据FDA 公告，aducanumab 是2003年以来首个获批用于治疗 AD 的创新疗法，也是首个针对 AD 的基础病理生理学疗法(first therapy that targets the fundamental pathophysiology of thedisease)。

图表6：Aduhelm具有显著降低淀粉样蛋白斑块的作用

来源：The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease，国金证券研究所

Aduhelm由百健和卫材合作开发，其疗效在两项3期临床试验(EMERGE(Study1)和ENGAGE（Study2)）中进行了评估，试验对象是患有早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍和轻度痴呆）且已证实存在淀粉样蛋白病理的患者。AduheIm的效果也在双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围1b 期研究PRIME（Study3）中进行了评估。在这些研究中，Aduhelm 在降低淀粉样蛋白斑块方面始终表现出剂量和时间依赖性的作用（ENGAGE中为59%[p<0.0001],EMERGE中为71%[p<0.0001],EMERGE中为 61%[p<0.0001]))。

2021年11月，百健报告称一名接受Aduhelm 治疗的75岁女性死于淀粉样蛋白相关影像异常 (ARlA，amyloid-related imaging abnormalities)。2022年4月，百健发布公告，宣布更新Aduhelm在美国的处方信息，更新包括针对ARIA的附加磁共振成像(MRI)以实现早期检测和临床管理，建议在治疗的第一年进行两次额外的MRI检查（总共四次)，并根据ARIA的严重程度建议暂时停止治疗。2022年，Aduhelm的销售额仅为480万美元。

Leqembi：商业化前景更加明朗。2023年1月，FDA 通过加速审评通道批准Leqembi(lecanemab-irmb)用于治疗阿尔兹海默病；2023年6月9日，FDA召开了外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议，讨论3期临床试验ClarityAD是否提供了Leqembi治疗阿尔茨海默病的临床益处的证据，所有委员会成员都投了赞成票，认为该研究结果验证了Leqembi对于指定用途的临床益处，2023年7月FDA将Leqembi转为正式批准。

图表7：Leqembi显著减缓AD患者认知及功能下降

来源：NEJM,国金证券研究所

图表8：Leqembi对于次要终点也观察到显著治疗效果

来源：NEJM,国金证券研究所

Leqembi是一种针对聚集的可溶性（原纤维）和不溶性β淀粉样蛋白（Aβ）的人源化免疫球蛋白Y1（IgG1）单抗，由卫材开发，并由卫材和百健共同商业化。3期临床试验CIarityAD试验达到了其预先设定的主要终点：与安慰剂相比，使用Leqembi的患者在18个月内认知和功能下降的速度显着减缓(27%,p=0.00005)。对于所有多重控制的次要终点，使用其他经过验证的量表检查认知和功能变化，也观察到了高度显著的治疗效果。

图表9：Leqembi2023财年收入有望达到100亿日元

LEQEMBI Revenue Aim to achieve 10 billion yen level revenue in FY2023

来源：卫材官网，国金证券研究所

2023 年11月7日，卫材发布三季度报告，Leqembi在 FDA完全批准之后放量速度明显加快。目前Leqembi累计使用患者约800人，全年患者目标为10000 人。2023年4月-9月，Leqembi销售额为4亿日元（合265万美元)，整个财年目标销售额为100亿日元（合6600 万美元）。

Donanemab：有望实现新突破。Donanemab由礼来研发，是一种靶向仅存在于已形成的斑块中的特定形式Aβ（N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，简称N3pG-Aβ）的人源化IgG1抗体，这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD 治疗靶点。2023 年5月，礼来公告TRAILBLAZER-ALZ23期研究的积极结果，Donanemab 显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能下降。

图表10：N3pG-Aβ在AD进程中的形成过程

来源：nature molecular psychiatry,国金证券研究所

图表11：N3pG-Aβ是治疗AD理想的靶点

来源：nature molecular psychiatry,国金证券研究所

3期临床结果显示，Donanemab 达到了基于综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)的主要终点。在 tau 蛋白中低水平的参与者(n=1182)中，Donanemab 治疗显著减缓iADRS 评分下降达35%，减缓CDR-SB 评分下降36%；在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性 AD 研究参与者(n=1736)中，Donanemab 治疗显著减缓iADRS 评分下降达 22%，减缓CDR-SB 评分下降 29%。此外，无论疾病的基线病理阶段如何，Donanemab 治疗均显着降低了淀粉样斑块水平。在所有参与者中，18个月时，使用 Donanemab 治疗的淀粉样斑块平均减少了 84%，而安慰剂组仅减少了 1%。

图表12:Donanemab减缓iADRS下降22%（合并组）

来源：礼来公告，国金证券研究所

图表13:Donanemab减缓iADRS下降35%（中低Tau组）

来源：礼来公告，国金证券研究所

根据礼来公告，Donanemab已经于今年二季度向FDA 提交上市申请，针对全球主要市场的上市申请大部分将于年内完成。10月31日，CDE官网显示，Donanemab的上市申请已获受理，此前NMPA已授予Donanemab 治疗阿尔茨海默病突破性治疗药物认定，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。

后续研发热浪渐起，中国药企倍出，恒瑞、先声、通化金马等值得关注

随着AD疾病机制和药物研发的日益突破，越来越多药企投入到AD研发中。全球目前有几百项相关临床正在展开。

中国参与AD研发的药企众多。其中，生物药与化药方面值得关注的药企有：恒瑞医药（Aβ单抗，1b期临床）、先声药业（QPCT小分子，海外原研2b期，国内获批IND）、通化金马（琥珀八氢氨吖啶小分子，3期临床完成）、恩华药业(ProtoIIin鼻喷剂，1期临床）、新华制药（0AB-14小分子，1期临床）、康缘药业（氟诺哌齐小分子，2期临床）、东阳光药（HEC30654Ac0H小分子，1期临床）、绿叶制药（利斯的明透皮贴剂，全球上市)、羚锐制药（盐酸多奈哌齐透皮贴片，临床阶段)、苑东生物（美金刚首仿）、京新药业（重酒石酸卡巴拉汀、美金刚)。在中成药方面，有佐力药业（乌灵胶囊，已上市)、悦康药业（复方银杏叶片，3期完成）、康弘药业（五加益智颗粒，2期临床)、双鹭药业（泰思胶囊，3 期临床暂停)、天士力 (养血清脑丸，2期临床)。

图表14：中国药企在AD领域临床项目2项及以上的公司或机构

来源：医药魔方，国金证券研究所

通化金马全资子公司长春华洋研发中的琥珀八氢氨吖啶片用于治疗轻、中度阿尔茨海默病。该项目经过双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性平行对照Ⅲ期临床试验，目前已完成川期揭盲和主要数据的统计分析。琥珀八氢氨吖啶片是一种新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。体外试验表明，琥珀八氢氨吖啶片对乙、丁两种胆碱酯酶的抑制能力分别是常规一线用药的数倍，故有更好的临床治疗效果，同时丨期、I期临床也验证了其临床效果；并且，琥珀八氢氨吖啶片的安全性相对更可靠、更安全。

琥珀八氢氨吖啶片治疗轻中度阿尔茨海默病的26 周双盲、双模拟、随机、安慰剂/阳性药平行对照暨延至54周单臂、多中心III期临床试验研究，于2015年8月获得国家食品药品监督管理局的III期临床批件，并于2017年1月，以上海精神卫生中心为组长单位，在全国34家临床试验中心开展相应的临床试验研究，并于2021年8月全部完成入组。

在完成盲态数据核查和审核流程后，日前已完成揭盲及主要疗效指标和安全性的统计。统计结果表明：琥珀八氢氨吖啶片II期临床试验达到主要临床试验终点，试验呈阳性结果，认为试验药物对ADAS-cOg 的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义，P<0.001。

先声药业于2021年6月29 日根据许可协议与Vivoryon Therapeutics N.V.建立战略区域许可合作伙伴关系，以在大中华区进行靶向毒性淀粉样蛋白N3pE(pGlu-Abeta)药物的开发及商业化。协议授权公司区域特许以在大中华区开发及商业化两个产品：varoglutamstat(PQ912)，Vivoryon 处于全球临床IIb 期的靶向谷氨酰胺酰基环化酶(QPCT)的口服小分子抑制剂,直接作用于毒性淀粉蛋白N3pE;以及 PBD-C06,Vivoryon临床前的单克隆N3pE抗体。

■根据协议条款，Vivoryon 将收取前期款项，且亦将在取得若干开发成果及销售里程碑后获得本公司的付款，所有款项合计超过5.65亿美元。同时，Vivoryon将有权收取双位数的销售提成。

QPCT负责催化产生的神经毒性分子N3pE淀粉样蛋白未在健康个体中发现，但已被确定为AD 病理的驱动因素。N3pE 淀粉蛋白不仅与在AD 患者中广泛观察到的聚合成斑块的β淀粉样多肽有关，亦对该疾病的其他病理因素产生不良影响，包括tau 病理表现、神经炎症及突触功能损伤。通过抑制QPCT从而防止毒性N3pE淀粉蛋白的形成，varoglutamstat 可在疾病发生的早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤。

Vivoryon 的单克隆N3pE抗体 PBD-C06乃专为从大脑中结合併去除神经毒性N3pE淀粉蛋白而设计，该药物在优化后具有低免疫原性和低诱发淀粉样蛋白相关成像异常（ARIAs，常见于AD 抗体治疗的主要副作用）。

AD新药破局，将推动诊断赛道快速增长

AD 病程可达12年，早诊断及治疗助于延缓疾病进展

AD 的临床表现通常包括多个方面，这些表现会随着病情的进展而逐渐加重。根据AD协会数据，AD连续体存在三个主要阶段，即临床前阿尔茨海默病、阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病引起的痴呆（也称为阿尔茨海默病痴呆)。阿尔茨海默病痴呆阶段进一步分为轻度、中度和重度痴呆：

第一阶段（1～3年）轻度痴呆期：

具体表现为1）记忆力下降，特别是对最近发生的事情的遗忘明显；2）判断力减弱，患者难以进行事件分析、思考和做出判断，处理复杂问题的能力下降；3）在工作或家务劳动方面表现出漫不经心，无法独立完成购物和财务事务等，社交方面也遇到困难；4）尽管仍然能够完成一些熟悉的日常工作，但对新的事物感到迷茫，情感变得淡漠，偶尔会表现出兴奋或多疑的情绪；5）时间定向能力受损，患者仍能够识别自己所处的地点和人物，但难以准确定位自己在地理空间上，视觉空间能力对复杂结构的理解有困难；6）语言表达词汇减少，命名困难等。

第二阶段（2～10年）中度痴呆期：

具体表现为1)记忆严重衰退，对远和近期记忆受到严重影响，简单的空间认知能力下降，时间和地点的辨识困难；2)在问题解决、事物的相似性和差异性辨别方面存在严重障碍；3）需要协助进行户外活动，穿着、个人卫生和外貌维护方面需要协助；4）数学计算能力受损；5）出现各种神经症状，例如失语、失用和失认；6）情感状态由淡漠逐渐转为焦躁和不安，常常不停地走动，可能出现尿失禁等。

第三阶段（8～12年）重度痴呆期：

具体表现为患者已完全依赖照顾者，记忆严重受损，仅保留片段性记忆；无法独立进行日常生活，出现大小便失禁，呈现肢体僵硬，体检时出现锥体束征阳性，表现出强握、摸索和吸吮等原始反射。最终陷入昏迷，通常是由于感染等并发症导致的死亡。

图表15：阿尔茨海默症的疾病进程与生物标志物变化

来源：《自然评论-神经病学》，国金证券研究所

生物标志物诊断体系优化，推动AD诊断方式不断更新

β 淀粉样蛋白及tau蛋白为目前AD核心检测标志物。IWG（2007）诊断标准修订版将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物。脑脊液β淀粉样蛋白(amyloid-beta protein,Aβ）和 tau 蛋白（tau protein）、淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像（PET）和AD致病基因携带为AD 的诊断标志物，该部分标志物可用于诊断。

2023年7月16日，国际临床医生和研究人员委员发布了阿尔茨海默病诊断指南草案，委员会推荐了β淀粉样蛋白以及tau 蛋白两个核心标志物用于诊断阿尔茨海默症。β淀粉样蛋白可以通过评估血浆淀粉样蛋白42/40 比值的血液测试来诊断，tau蛋白可以通过测量pTau-181和pTau-217来诊断。相较于以往的生物标志物，现行的生物标志物诊断体系提高了诊断的灵敏度与特异度，同时使AD 的早期诊断成为可能。

脑影像检查技术与实验室检查联合诊断为AD 主流诊断方式。目前AD主要诊断方法为联合诊断。对于有疑似痴呆的患者，首先进行认知功能评估，并且进行常规的CT和MRI等影像学检查。目前用于辅助AD诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物。AD诊断产业链上游包括影像设备、检测设备及试剂耗材供应商，中游为医疗检测公司，下游主体为 AD 患者。

图表16：AD检测产业链拆解

来源：头豹，高禾投资研究中心，国金证券研究所

2016 年中国AD诊断市场规模约191.3亿元，2020年上升至217.5亿元，CAGR 为3.3%,预计 2025年将增长至 260.2亿元，CAGR为3.7%。

图表17：中国AD诊断市场规模有望逐步扩大

来源：头豹，高禾投资研究中心，国金证券研究所

脑影像学检查：脑影像学检查分为结构影像学及功能影像学。根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南 (2020 年版)推荐意见，各个标志物用于鉴别AD性能有差异。

图表18：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)脑影像检查推荐意见

方法学	诊断方法	推荐意见
结构影像学	MTA-MRI	MTA-MRI 定义 AD 痴呆的性能中等，区分AD 痴呆与MCI 有可接受的准确性，但鉴别早发型 AD 与 FTD 的性能不佳(2B)。
结构影像学	MRI	MRI 头颅平扫和矢状位显影的结构性病理变化有助于鉴别 AD 与非 AD 病因(3C)。
功能影像学	Aβ-PET	Aβ-PET 负荷增加定义 AD 痴呆的性能较高，对 MCI的特异度很低(2B)。
	FDG-PET	FDG-PET 代谢降低定义 AD 痴呆的性能较高，分辨 AD 与 DLB 的性能较高(2B)。
	Tau-PET	Tau-PET 负荷增加定义 AD 痴呆的性能高，对 MCI的敏感度低(2B)。

来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)，国金证券研究所

根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)》数据，AD 实验室检查分为脑脊液检查、基因检测以及血液检查。

脑脊液检查：CSF标记物有较高的诊断准确性，如临床前期或MCI阶段，准确诊断最困难，此时CSF生物标志物尤其有价值。在MCI期的敏感度和特异性可达85-90%，可作为 AD 痴呆期的诊断标志物。

图表19：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)脑脊液检查推荐意见

标志物	推荐意见
Aβ42	脑脊液Aβ42浓度降低定义AD 痴呆和鉴别 AD 与非AD 痴呆的性能较高(2B)。
Aβ 42/Aβ 40	脑脊液Aβ42/Aβ40降低定义AD痴呆和鉴别AD痴呆与非AD痴呆的性能中等(2B)。
Tau 或 P-tau181	脑脊液 Tau 或P-tau181浓度升高定义AD痴呆和鉴别 AD 与非 AD 的性能中等，脑脊液P- tau181/T-tau 比值降低定义AD 的性能高(2B)。

来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)，国金证券研究所

基因测序：许多研究表明,阿尔茨海默症与一些特定的基因变异有关。《2018中国痴呆与认知障碍诊疗指南》指出，有明确痴呆家族史的痴呆患者应进行基因检测以帮助诊断。《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》也指出，有明确痴呆家族史的MCI患者应进行基因检测以帮助诊断。《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)》认为致病基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)有助于识别早发型、家族性AD(1A)；易感基因突变(APOE4 等位基因)有助于预测家族性AD 的风险和脑淀粉样血管病的严重程度。

图表20：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)基因测序推荐意见

标志物	推荐意见
APP、PSEN1或 PSEN2	致病基因突变(APP、PSEN1或PSEN2)有助于识别早发档一致,下载高清无水型、家族性 AD(1A)。
APOEs4等位基因	易感基因突变(APOEs4等位基因)助于预测家族性AD 的风险和脑淀粉样血管病的严重程度(2B)。

来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)，国金证券研究所

血液检查：东丽株式会社提到，血液中MicroRNA分析，有可能对鉴别脑血管性痴呆以及预测从轻度认知障碍向痴呆的发展有所帮助。此外2023年7月底，国际临床医生和研究人员委员会在7月16日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案（NIA-AA Revised Clinical Guidelines forAlzheimer’s)，其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。

图表21：基于血液生物标志物的AD风险判定路径

来源：东丽株式会社，国金证券研究所

图表22：AD血液检测的预期贡献

来源：东丽株式会社，国金证券研究所

血液与CSF 相比易于获取，侵袭性小，是临床试验的理想标本。

图表23：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)血液检查推荐意见

标志物	推荐意见
Aβ 42或Aβ42/Aβ40	血浆Aβ42 浓度降低或Aβ42/Aβ40 比值降低定义AD痴呆和MCI的性能高，区分Aβ-PET阳性与阴性的性能中等(2B)。
Tau	血浆 Tau 浓度升高定义 AD 痴呆和 MCI的性能高，区分AD 痴呆与 MCI的性能中等(2B)。
P-tau181	血浆 P-tau181浓度升高区分Aβ-PET 阳性与阴性或 Tau-PET 阳性与阴性的性能较高，鉴别AD 痴呆与非AD痴呆的准确性较高，鉴别AD 痴呆与FTLD的特异度低，区分AD 痴呆与MCI的准确性不合格(2B)。
P-tau217	血浆 P-tau217浓度升高区分Tau-PET 阳性与阴性的性能高，鉴别AD 与非 AD 痴呆的准确性较高 (2B)。

来源：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)，国金证券研究所

国内相关标的产品布局丰富

脑影像学检查：截至23年11月8日，国内有两款AD影像学检查相关产品获批，分别为先通医药欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液，及北陆药业磁共振成像辅助AI 软件—一医未脑医生。此外根据东诚药业23年9月15 日公告，公司老年痴呆诊断性核素药物18F-APN-1607国内目前正在进行III临床试验，临床病例入组已经过半；关于老年痴呆治疗性药物，公司的参股公司新旭生技的mAb005产品已在美国开展丨临床试验。

体液标志物检查：目前中国AD诊断赛道参与厂商数量较少，主要集中在新兴技术研究方向。针对AD血液核心标志物，目前国内上市的主要方法学有：酶联免疫、免疫层析、流式荧光、化学发光以及数字酶联免疫法。预计随产品布局进程推进，将逐步丰富国内AD体液检测市场。

图表24：AD影像学检查相关产品获批情况梳理

厂家	产品名称	成像靶点	获批时间	产品进度
先通医药（授权自欧洲生命分子成像公司）	欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液	Aβ	23/9/15
东诚药业 (授权自新旭生技)	18F-APN-1607	Tau	暂未获批	国内目前正在进行I期临床试验，临床病例入组已经过半；参股公司新旭生技的治疗性药物 mAb005产品已在美国开展1期临床试验
北陆药业 (授权自医未医疗)	磁共振成像辅助A软件—医未脑医生		23/9/22	获批NMPA三类医疗器械注册证

来源：各公司官网，国家药品监督管理局，国金证券研究所。注：数据截至23/11/8。

图表25：AD临床诊断技术对比

对比项					灵敏性特异性检测侵入性早期诊疗效果临床推广效果设备要求		价格高	技术成熟度
神经影像学检查	高	低	低	差	接受度高	高 PET/MRI/CT	PET单次约1万元 MRI单次约1500元 CT单次约300元	相对成熟
脑脊液CSF检查	高	高	高（腰椎穿刺）	中	接受度高	中	中 (1000~3000 元）	相对成熟
外周血抗体检查	低	中	低	高	接受度低	高（质谱仪）	低	初期
外泌体检查	高	高	低	高	接受度低	低 (QPCR)	低	初期

来源：Nature，国金证券研究所

图表26：国内上市企业AD体液标志物检查相关产品布局情况梳理

厂家	产品	备注
华大基因	(已上市)	阿尔茨海默病风险基因检测（APOE基因分型检测）检测基因为 rs429358和rs7412位点；方法学为荧光 PCR 技术 (熔解曲线法)
热景生物	Tau 蛋白系列检测试剂盒(4种在研)	智源医药（公司持股23.13%）在AD检测试剂方面同样有布局
诺唯赞	标志物共5项检测指标	AD 核心生物标志物和神经退行性疾病非特异性生物目前（23/11/6）已有3项检测指标完成试剂开发和内部验证工作，预计于四季度开展客户测试验证与型式检测。
亚辉龙	检测试剂	Aβ1-42,T-tau,p-181的脑脊液和血液检测项目在研
金域医学	体液检测服务	整体解决方案
万泰生物	鸿宇泰AD血液标志物检测试剂可应用于万泰 Caris200、Wan200及Wan100 化学发光平台	鸿宇泰AD血液标志物检测试获批

来源：各公司官网，体外诊断网，国家药品监督管理局，国金证券研究所。注：数据截至23/11/8。

投资建议

随着礼来靶向Aβ蛋白的Donanemab获批在即，国内诸多Ad领域生物药与化药方面相关的药企都值得关注。特别是与礼来同类靶点以及研发进展更临床后期的企业。我们特别关注恒瑞医药处于1b 临床的的 Aβ单抗，先声药业的海外已进入2b 而国内已获批临床的QPCT小分子，通化金马已经完成3期临床的琥珀八氢氨吖啶小分子，以及恩华药业、新华制药、康缘药业、东阳光药、悦康药业、康弘药业、天士力等。

目前中国 AD诊断赛道参与厂商数量较少，用于辅助 AD 诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物，体外诊断主要集中在新兴技术研究方向，随着检测手段和用药越来越明晰，诊断有望伴随药物放量迎来销售机会。检测方向推荐关注热景生物、亚辉龙、西陇科学、诺唯赞、金域医学、华大基因、万泰生物等。

建议关注：恒瑞医药、先声药业、通化金马、东诚药业、诺唯赞。

风险提示

新药研发失败风险：AD领域困难重重，作用机制与药物疗效是两大难题。该领域失败风险较高，需要紧密跟踪临床进展。

竞争加剧风险：国内已有数十家上市企业投入到AD药物及诊断产品研发或销售中，可能面对更加激烈的市场竞争。

行业政策风险：行业政策对医药行业存在一定影响，行业政策更新较快，因此可能存在行业监管等因素对产品销售以及厂商盈利产生影响的风险。

产品价格下降风险：随着AD新药热潮可能催生更多诊断企业投入其中，针对体外诊断产品，根据国家现行规定，凡是进入《医疗机构临床检测项目目录》的非营利性医疗机构服务项目的最高价格标准由各地价格主管机关负责制定和调整。如果相关部门要求下调检测项目收费，则终端采购价格将随之下降，将对公司产生不利影响。

行业投资评级的说明：

买入：预期未来3一6个月内该行业上涨幅度超过大盘在15%以上；

增持：预期未来3一6个月内该行业上涨幅度超过大盘在5%一15%;

中性：预期未来3一6个月内该行业变动幅度相对大盘在-5%一5%;

减持：预期未来3一6个月内该行业下跌幅度超过大盘在5%以上。

特别声明：

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