发布时间：2023-08-14

证券研究报告 / 行业深度报告

TIGIT：峰回路转，仍需积极关注

---TIGIT 靶点行业深度报告

报告摘要：

[Table_Summary] TIGIT 是一种 T 细胞和 NK 细胞共抑制性受体，TIGIT 和 PVR 广泛表达在不同类型的实体瘤中，是继 PD-1/PD-L1 之后的一款新型免疫检查点。TIGIT 靶点的药物研发同时面临着高收益与高风险。

高收益：

➢ 之前免疫检查点靶点取得成功： PD-1 作为一款免疫检查点靶点获得了巨大的成功。2022年全球 PD-(L)1市场规模约387.64亿美元，默沙东的K药销售额超200亿美元，不断冲击新一代“药王”宝座。

➢ 现有免疫疗法临床获益仍存不足：然而，目前的PD-1 抑制剂等免疫治疗的获得性耐药现象仍然存在，仅有少部分患者从能够从治疗中持续获益；同时由于现有疗法不良反应的发生和严重程度不同，许多癌种患者临床获益改善有限。

➢ 市场潜力巨大：TIGIT 靶向药物的研发有望弥补目前单药疗效的不足，该靶点目前暂无药物上市，如取得显著的临床获益优势获批，将成为FIC，有望获得较大的市场空间。

高风险：

➢ 临床首秀成绩亮眼，多家MNC入局：CITYSCAPE临床中TIGIT+PD-L1联合疗法对比PD-L1单药显著提升NSCLC患者临床获益：mPFS（月）：16.6 vs 4.1、ORR：69% vs 24.1%。罗氏、默沙东、吉利德等多家 MNC 布局，不断推进产品至III期临床。

后续研发历程坎坷，暂无药物获批上市： 2022年，罗氏两项 III期临床接连宣告未达主要终点；2023年，默沙东II期临床结果仍不达预期；2023年，BMS 宣布由于毒性原因终止 II期临床研究。

➢ 开道肝癌，可能迎来转机：今年ASCO 会议上，罗氏公布了肝癌临床研究 MORPHEUS-Liver 的结果，联用 TIGIT 抗体提升了标准疗法（阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗）ORR 近 3 倍（42.5% vs 11.1%）。

我们认为，TIGIT 能否实现临床获益很大程度上取决于开发策略，关键在于正确选择适应症人群和临床方案。

➢ 临床方案：选择 PD-1/PD-L1 单药、不包含化疗作为 SOC（标准疗法）的适应症，形成 PD-1/PD-L1 +TIGIT vs PD-1/PD-L1 的对比治疗方案。

➢ 患者人群：（1）一线疗法：选择 biomarker（PD-L1 等）高表达的人群,（2）后线、术后辅助疗法：PD-1/PD-L1单药治疗人群。

优于大势

国内药企积极布局TIGIT：百济神州目前进展最快，已推进至 III期临床阶段。恒瑞医药、信达生物、康方生物、百奥泰、君实生物、天境生物等多国内药企均有布局，目前多处于 I期临床阶段。

风险提示：临床进度不及预期，产品商业化不及预期等。

上次评级:优于大势

[Table_PicQuote历史收益率曲线

医药生物沪深300

涨跌幅 (%)	1M	3M	12M
绝对收益	-2%	-7%	-10%
相对收益	-3%	-5%	-2%

[Table_Mark行业数据

成分股数量（只）	365
总市值 (亿)	54012
流通市值 (亿)	0
市盈率 (倍) 市净率 (倍)	28.18
成分股总营收(亿)	0
	21373
成分股总净利润 (亿)	1963
成分股资产负债率(%)	41.82

[Table_Re相关报告

《多发性骨髓瘤市场扩容，创新疗法加速迭代》--20230813

《反腐力度空前，引导医药领域健康发展》--20230808

证券分析师：刘宇腾

执业证书编号：S0550521080003

010-63210890 liuyt@nesc.cn

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TIGIT 靶点介绍..
1.1. TIGIT 简介.. ..4
1.2. TIGIT 信号通路 ..5
TIGIT 在研靶向药物.. ..8
2.1. 罗氏---Tiragolumab.. ..10
2.2. 默沙东---vibostolimab . ..16
2.3. 吉利德---Domvanalimab.. ..17
2.4. 百时美施贵宝-- BMS-986207. ...18
2.5. 百济神州-- Ociperlimab.. ..18
2.6. 国内企业TIGIT抑制剂布局. ..20
他山之石：LAG-3—从“弃子”到“联合用药新贵”. ..22
TIGIT开发策略：合适的患者人群和试验方案.. .25
风险提示 .............. .27

图表目录

图 1：TIGIT 结构示意图.............
图 2：基本免疫检查点分子及其配体在不同免疫细胞上的分布 . ... 5
图 3：TIGIT信号通路示意图.. ... 6
图 4：TIGIT/PD-1 协同作用信号通路.... ... 6
图 5：全球 PD-(L)1 药物市场规模（亿美元） ..... 7
图 6：TIGIT 靶点药物研发里程碑事件... ..... 8
图 7：CITYSCAPE 研究有效性结果 .... ...11
图 8：SKYSCRAPER-02 研究试验设计....... ... 12
图 9：SKYSCRAPER-02 研究 PFS 主要终点结果.. ... 12
图 10：SKYSCRAPER-02 研究 OS 主要终点结果......
图 11：SKYSCRAPER-02 研究完整分析集研究结果 . .. 13
图 12：KEYNOTE-042 研究有效性结果........ ... 14
图 13：MORPHEUS-Liver 临床有效性结果.. .. 15
图 14：SKYSCRAPER-14 研究患者基线数据.. . 16
图 15：ARC-7 临床研究设计 .... . 17
图 16：LAG-3、PD-1 协同作用机制....... . 22
图 17：RELATIVITY-047 研究试验设计 ... . 23
图 18：RELATIVITY-047 研究 PFS 结果 .... . 24
表 1：TIGIT重点产品适应症布局及临床进度..
表 2：AdvanTIG-105 有效性结果 . .. 19
表 3：百济神州 ociperlimab III 期临床试验进展 . . 20
表 4：国内主要企业 TIGIT 抑制剂研发进展（除百济神州） . 21
表 5：TIGIT 抑制剂重点临床试验结果汇总...... . 25

➢ 投资聚焦

（1）免疫检查点研发潜力大，有望实现较大销售规模。

现有免疫检查点疗法已获成功：近年来，免疫检查点抑制剂：疗法的地位不断提升，PD-1 抗体药物等疗法相继获批上市，用于多高发癌种。全球 PD-(L)1 市场规模约387.64亿美元，同比增长19%。2015年，PD-(L)1市场仅有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗对垒，两者销售额合计约 15.48亿美元。默沙东K 药销售额实现209.37亿美元，2023上半年再突破，实现 120.65亿美元销售额，不断冲击新一代“药王”宝座。其他免疫检查点如CTLA-4、LAG-3 也取得了一定的突破和进展。

现有疗法仍存不足，新疗法市场潜力巨大：目前的 PD-1 抑制剂等免疫治疗的获得性耐药现象仍然存在，仅有少部分患者（预计不超过30%）从能够从治疗中持续获益；同时由于现有疗法不良反应的发生和严重程度不同，许多癌种患者临床获益改善有限。TIGIT 靶向药物的研发有望弥补目前单药疗效的不足，该靶点目前暂无药物上市，如取得显著的临床获益优势获批，将成为 FIC，基于目前 PD-1抑制剂销售规模，PD-1+TIGIT 联用疗法有望实现较大的市场规模，成为几十亿美元销售额的市场单品。

（2）TIGIT 肝癌再次展现积极数据，多 MNC 药企积极布局。

临床首秀成绩亮眼，多家MNC 入局：TIGIT靶点目前暂无药物获批。CITYSCAPE临床中 TIGIT+PD-L1 联合疗法对比 PD-L1 单药显著提升 NSCLC 患者临床获益：mPFS（月）：16.6 vs 4.1、ORR：69% vs 24.1%。罗氏、默沙东、吉利德等多家 MNC布局，不断推进产品至 III期临床。

肝癌临床展现积极数据，ORR显著提升：今年ASCO会议上，罗氏公布了肝癌临床研究 MORPHEUS-Liver的结果，联用TIGIT 抗体提升了标准疗法（阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗）ORR 近3倍（42.5% vs 11.1%）。据WHO 统计，全球新发的肝癌病例约 80 万例，我国就占据近 50%左右。如能在后续临床中延续这一获益情况，将有望实现标准疗法的替代，获得极大的市场空间。

（3）国内药企中百济神州进展最快，积极关注临床进展。

百济神州重新获得全球权益：诺华与百济神州终止 TIGIT 抗体 Ociperlimab 相关合作，两项 NSCLC III 期临床中 AdvanTIG-301 研究终止，AdvanTIG- 302 研究继续推进。

AdvanTIG-302 研究积极推进：AdvanTIG-302 研究入组患者人群为 PD-L1 高表达且无致敏 EGFR 突变或 ALK 易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前这一患者人群预计约占 NSCLC患者40%，预计每年全球新发人群超过 50 万，患者人群巨大。百济神州 Ociperlimab 此前已展现 I 期临床积极结果。积极关注后续罗氏 SKYSCRAPER-01 研究 OS 主要终点进展以及 AdvanTIG-302 研究临床进展。

1. TIGIT 靶点介绍

1.1. TIGIT 简介

T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（TIGIT，也称为WUCAM、Vstm3、VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin 家族的成员。

➢ 表达细胞类型：它是一种在肿瘤浸润淋巴细胞中高表达的共抑制受体在CD4+T细胞、CD8+T 细胞、NK细胞和 Treg细胞中表达，通过多种机制抑制固有免疫和适应性免疫。TIGIT与其同源配体 PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。

TIGIT 和 PVR 广泛表达在不同类型的实体瘤中，是继 PD-1/PD-L1 之后的新型免疫检查点，作为免疫球蛋白超家族的一种受体，TIGIT 通过抑制免疫细胞功能参与免疫抑制并造成肿瘤免疫逃逸。

➢ 表达癌种：TIGIT 在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠腺癌、胃癌、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤组织中异常高表达。其配体 CD155 在正常组织中不表达或表达较弱，但在多种恶性肿瘤（包括结肠癌、肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌和膀胱癌）中高表达。

在 2023 年的 ASCO 会议上，默沙东披露了一份研究的摘要，通过对涉及 735 例涉及 35 个癌种的样本分析，对 TIGIT 表达程度按癌种排序。结果显示，在肺癌患者里观察到了最高的中值表达。此外，TIGIT 表达水平与细胞增殖状态显著相关，TIGIT高表达的患者，Ki67（细胞增殖标记物）水平也存在更多高表达的情况。TIGTI 同时也与 PD-1、PD-L1 等免疫治疗靶点显著共表达。TIGIT高表达的患者对K 药的反应更显著。这意味着，肺癌可能是抗 TIGIT抗体的首选癌种，就如同HER2之于乳腺癌，PD-1 之于黑色素瘤一样。而 TIGIT 与 PD-(L)1 联用，还增强免疫治疗的效果。因此，无论是三大 MNC，还是第一批杀入 TIGIT 的药企，首先开发的都是肺癌适应症。

图 1：TIGIT 结构示意图

数据来源：Mol Cancer，东北证券

图 2：基本免疫检查点分子及其配体在不同免疫细胞上的分布

数据来源：Pubmed，东北证券

1.2. TIGIT 信号通路

TIGIT 参与了一个复杂的调控网络，涉及多个抑制性受体，如 CD96、CD112R（也称 PVRIG）、一个竞争性共刺激受体（CD226）和多个配体（如 CD155、CD112）。抑制性受体和共刺激受体竞争性地与同一配体结合，与 CD28/CTLA-4/CD80/CD86通路有部分相似之处。据报道，TIGIT 与其配体 CD155 结合后，能有效抑制 NK细胞、T 细胞等的活化。

图 3：TIGIT 信号通路示意图

数据来源：中国知网，东北证券

图 4：TIGIT/PD-1 协同作用信号通路

数据来源：Cancer Cell，东北证券

TIGIT 抗体单药缺乏成药性。与 PD-1 抗体单独治疗就可以实现临床获益不同，既往研究提示 TIGIT 本身缺乏单独成药性，需要联合 PD-1/PD-L1 单抗。TIGIT 单抗可能不具备单独成药的能力。早在 2020年罗氏公布的TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗 NSCLC 时就已经存在失败案例，1a 期临床中有 24 例患者 ORR（客观缓解率）为 0； Annals of Oncology 杂志中，Niu 等人首次发表了一种抗 TIGIT 人源化 IgG1单克隆抗体（vibostolimab）单药或与帕博利珠单抗联合治疗的 I 期临床研究结果，A 部分研究共有 76 例患者(15 例为 NSCLC)，vibostolimab 单药治疗组的客观缓解率(ORR)为0%，这几乎决定了TIGIT在单药治疗前景渺茫，在临床突破点只能是通过协同用药来增强免疫治疗的效果。

TIGIT 是另一个可能与 PD-1 通路协同效应的靶点，由于它可以同时阻断多个免疫抑制通路，增强抗肿瘤免疫力，让其极有可能是免疫治疗下一幕大戏的主角，也成了各大药厂的兵家必争之地。在罗氏的晚期肺癌适应症早期探索性临床中，TIGIT单药无效已被验证，然而巨头们迅速调整策略，选择使用“PD-1+TIGIT+化疗/放疗”三联甚至四联的组合来验证 TIGIT 这个靶点。PD-1（程序性死亡受体 1, PD-1）是一种已经被广泛应用于临床治疗领域的免疫检查点。它主要表达于活化的 CD4+和CD8+ T 细胞上。在未刺激全血中分别约占 33%和 31%。临床前研究表明，PD-(L)1和 TIGIT双重阻断可能会在多种癌症的治疗中引发肿瘤排斥反应，特别是对免疫检查点抑制剂有抗药性的肿瘤。PD-1 或 PD-L1 抑制剂+新型 TIGIT 抑制剂（如tiragolumab）可进一步放大PD-L1-PD-1 信号通路的抑制作用。多家公司正在多项晚期试验中、在“经过 PD-L1 选择”（高表达）和“未经 PD-L1 选择”两种场景中研究这种 NSCLC 治疗策略。科学家认为它或许可以与PD-1药物产生协同效果，联用发挥出 1+1大于2的效果，这种能力一度令 TIGIT被视为免疫疗法的热点，甚至获得“下一个 PD-1”的称号。

1.3. TIGIT 市场潜力巨大

对于 TIGIT的关注度的提升，很大程度上源于PD-（L）1的优秀市场和临床表现。PD-1作为免疫检查点，它的靶向药物在各肿瘤领域展示出了优异临床数据，推动其销售额不断增长。2022年，全球 PD-(L)1市场规模约387.64亿美元，同比增长19%。这也是 PD-(L)1 市场持续扩张的第 8 个年头。2015 年，PD-(L)1 市场仅有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗对垒，两者销售额合计约 15.48 亿美元。之后，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等相继入局，PD-(L)1市场分别在 2018 年、2019 年和 2021年跨越100 亿、200 亿和 300亿美元门槛。发展至今，全球已有 22款 PD-(L)1抗体（包括双抗）获批上市。2022年默沙东的 PD-1抗体药物帕博利珠单抗（Keytruda，K药）销售额实现 209.37 亿美元，2023 上半年再突破，实现 120.65 亿美元销售额，不断冲击新一代“药王”宝座。

现有免疫疗法临床获益仍存不足。然而，目前的 PD-1 抑制剂等免疫治疗的获得性耐药现象仍然存在，仅有少部分患者从能够从治疗中持续获益；同时由于现有疗法不良反应的发生和严重程度不同，许多癌种患者临床获益改善有限。

围绕如何克服 PD-1 治疗局限性，市场普适性的研究方向是：找到针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，进行联合使用。连同 TIM-3 和OX-40，TIGIT 又被视为下一代癌症免疫治疗的靶点，研究表明：肿瘤利用抑制性 TIGIT途径来“躲避”免疫系统的攻击，所以TIGIT 单抗可通过抑制相关信号传导促进 T细胞增殖和攻击肿瘤细胞的能力，与 PD-1阻断剂有很好的协同作用。

图 5：全球 PD-(L)1 药物市场规模（亿美元）

数据来源：医药魔方，东北证券

2. TIGIT 在研靶向药物

TIGIT 由基因泰克发现，于 2009 年首次在《Nature Immunology》上亮相，文章证实 TIGIT 具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM），因此科学家们将其命名为 TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。但直到 PD-1的大火，才慢慢走入大众视野。直到 2021年，罗氏用Tiragolumab联合其 PD-L1单抗阿替丽珠单抗的一个二期临床，收获了mOS翻倍的惊艳结果。

图 6：TIGIT靶点药物研发里程碑事件

数据来源：ASCO、Pubmed、公司公告、东北证券

目前全球尚无 TIGIT抗体获批上市，有30 余款 TIGIT 抗体进入临床，70余款在研项目，覆盖肺癌、胃癌、肝癌等多瘤种。国际制药巨头罗氏、默沙东、吉利德等在这一靶点领域有管线布局。全球共 4 款 TIGIT 靶向药物处于 III 期研究阶段，分别为 tiragolumab（罗氏）、vibostolimab（默沙东）、domvanalimab（吉利德/ArcusBiosciences）和欧司珀利单抗（百济神州）。4 款产品布局肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、乳腺癌等多高发癌种，多适应症进展到临床 II期及以上，其中非小细胞肺癌进展较快，均已进行到临床 III期。

表 1：TIGIT 重点产品适应症布局及临床进度

药物	tiragolumab	vibostolimab	domvanalimab	ociperlimab
公司	罗氏	默沙东	吉利德/Arcus	百济神州
药物类型	单抗	单抗	单抗	单抗
非小细胞肺癌	IⅢI期	IⅢI期	Ⅲ期	IⅢI期
小细胞肺癌	Ⅲ期	IⅢI期		Ⅱ期
胃癌	Ⅱ期	Ⅱ期	IⅢI期
乳腺癌	[期	Ⅱ期		Ⅱ期
肝癌	III期	Ⅱ期	Ⅱ期	Ⅱ期
食管癌	IⅢI期	Ⅱ期	IⅢI期	Ⅱ期
结直肠癌	Ⅱ期	Ⅱ期
前列腺癌		Ⅱ期
宫颈癌	Ⅱ期	Ⅱ期		Ⅱ期
黑色素瘤	Ⅱ期	IⅢI期	Ⅱ期
淋巴瘤	I/II 期	Ⅱ期		I/II 期
卵巢癌		Ⅱ期
胰腺癌	I/II期		I/II期
多发性骨髓瘤	I期	Ⅱ期
头颈部鳞状细胞癌	Ⅱ期	Ⅱ期
胆管癌		Ⅱ期	Ⅱ期
子宫内膜癌		Ⅱ期
膀胱癌		Ⅱ期
胶质母细胞瘤			[期
肾细胞癌	Ⅱ期
MSI-H/dMMR 实体瘤	Ⅱ期
恶性横纹肌样瘤	Ⅱ期
上皮样肉瘤	Ⅱ期

数据来源：医药魔方，东北证券

2.1. 罗氏---Tiragolumab

罗氏大举推进 TIGIT 单抗 Tiragolumab，一定程度上成为 TIGIT 能否成功的风向标。2002 年，罗氏子公司基因泰克的研发团队首次发现 TIGIT 靶点。2009 年，基因泰克的研发团队在 Nature Immunology 发表文章，TIGIT 首次面世。之后一段时间，相关研究仍以基因泰克为主。2016 年，罗氏开启了其 TIGIT 抗体 Tiragolumab的临床试验，Tiragolumab (RG-6058，MTIG-7192A)是罗氏研发的一种具有完整 Fc区的新型免疫检查点抑制剂，能够特异性地结合 TIGIT，重新激活免疫反应。临床前研究表明，tiragolumab 与其 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（Tecentriq）联合使用能够发挥互补作用。从靶点发现到药物（抗TIGIT 单抗-Tiragolumab）成功推进临床，用时不足 7 年。成为全球首个进入临床的TIGIT 单抗，目前，该产品被开发用于治疗多种实体瘤：非小细胞肺癌（NSCLC），宫颈癌，食管癌，乳腺癌，头颈鳞癌，肾癌，小细胞肺癌等，其中食管癌、非小细胞肺癌，小细胞肺癌三个适应症的开发都处于临床 III期阶段。

CITYSCAPE 试验数据亮眼，成为概念验证的前期临床研究。2020 年 5 月，罗氏Tiragolumab 联合阿替丽珠疗法试验结果亮眼，一度让部分研究者认为 TIGIT 实现了成功。此次试验是 CITYSCAPE 的 TIGIT+PD-L1 联合疗法 II 期临床试验。该研究旨在评价 tiragolumab 联合 Tecentriq 对比安慰剂联合 Tecentriq 作为 PD-L1 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，相比“阿替利珠单抗＋安慰剂”（PA），“阿替利珠单抗＋Tiragolumab”（TA）可以显著改善一线 PD-L1 阳性（TPS≥1%）NSCLC 的 ORR，mPFS，mOS；后续探索性分析显示，获益主要源自 PD-L1 高表达（TPS≥50%）人群，相比 PA 组，TA 组降低71%的疾病进展或死亡风险，mPFS 翻4倍，为16.6个月（vs 4.1个月），ORR 近翻3 倍（69%vs 24.1%）。基于 II 期 CITYSCAPE 研究结果，2021 年 1 月，FDA 授予tiragolumab 与阿替利珠单抗联合可用于 PD-L1 高表达且无 EGFR 或 ALK 突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗突破性疗法认定（BTD），Tiragolumab 成为第一个获得美国 FDA 授予 BTD 的抗 TIGIT 分子，该研究结果发表于 the Lancet Oncology 杂志。

图 7：CITYSCAPE 研究有效性结果

数据来源：the Lancet Oncology，东北证券

CITYSCAPE试验结果十分优异，但仍存在一定局限性。

➢ CITYSCAPE 仅仅是个 II 期研究；

➢ 其中 TPS≥50%人群分析结果是探索性的；

➢ TPS≥50%的人群试验组和对照组都仅有29例受试者，总体来说试验人数有限，Tiragolumab的有效性还需要在更大的规模的人群中进行验证。

在一众涉及 TIGIT 靶点研发的药企中，罗氏投入最大，这其中可能的原因也许是罗氏在 PD-x 产品管线上相比其他 MNC 药企研发进展较慢，罗氏急于寻求在肿瘤免疫疗法中的成功突破，而CITYSCAPE 试验的研究结果给予了罗氏极大的信心，因此罗氏对于 TIGIT 靶 0 点产品的临床推进得格外迅速，不仅在后续同步推进肺癌、肝癌、食管癌等多适应症，同时在临床策略上大都选择直接进行一线治疗。

然而，罗氏却没能将 Tiragolumab这种获益成功延续至 III期临床，2022年3月和5 月，罗氏相继公告了在小细胞肺癌（SKYSCRAPER-02 研究）和非小细胞肺癌（SKYSCRAPER-01研究）两个适应症的 III期临床研究中相继错失主要终点。

SKYSCRAPER-02 研究：小细胞肺癌中 PFS 和 OS 双终点均未达到。自 IMpower133和 CASPIAN 试验发表以来，一线化疗加抗 PD-L1 疗法一直是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的标准治疗。阿替利珠单抗联合化疗是全球首个获批用于 ES-SCLC 一线治疗的肿瘤免疫疗法。罗氏期望通过 TIGIT 单抗Tiragolumab的联用来提高联合疗法的抗肿瘤疗效和生存获益。2022 年 ASCO 会议上，罗氏公布了SKYSCRAPER-02 研究的主要结果。该研究对比了 3 药组（T+A+C）vs 标准治疗 2药组（A+C）的获益。结果显示，无论是由397名患者组成的主要分析集，还是由490 名患者组成的完整分析集，PFS或OS都没有统计学差异，试验分析有效性结果描述为阴性，两组之间的安全信号没有太大差异。这一结果宣告 SKYSCRAPER-02研究失败，说明了TIGIT单抗Tiragolumab在小细胞肺癌中未能实现提高PD-L1 治疗的获益。

图 8：SKYSCRAPER-02 研究试验设计

数据来源：ASCO 2022，东北证券

图 9：SKYSCRAPER-02 研究 PFS 主要终点结果

数据来源：ASCO 2022，东北证券

图 10：SKYSCRAPER-02 研究 OS 主要终点结果

数据来源：ASCO 2022，东北证券

图 11：SKYSCRAPER-02 研究完整分析集研究结果

80 70.8 70 60	65.6	Tiragolumab+ atezolizumab+CE Placebo+ atezolizumab+CE		（n=243)	Tiragolumab+ atezolizumab+CE	Placebo+ atezolizumab+CE （n=247)
(%)asuodsed 50 40				Objectiveresponse rate，%(95%Cl) Duration ofresponse	70.8 (64.6,76.3)	65.6 （59.3,71.4)
30				Responders,n	172	162
		19.8
20		16.5		With subsequent	147	135
				event,n(%）	（85.5）	(83.3)
10			8.9 5.8	Median,months	4.2	5.1
0				（95%CI）	（4.1,4.4)
						（4.4,5.8)
Complete response*/	Stable	Progressive disease disease

数据来源：ASCO 2022，东北证券

罗氏宣布 SKYSCRAPER-01 研究未达 PFS 终点，OS 仍待成熟。SKYSCRAPER-01是一项全球性 III 期、随机双盲研究，在 534 例 PD-L1 高表达局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者中评估了Tiragolumab+阿替利珠单抗vs阿替利珠单抗单药治疗的效果。患者按 1:1 随机分配接受 Tiragolumab+阿替利珠单抗或安慰剂+阿替利珠单抗治疗，直至疾病进展、失去临床益处或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是 OS 和 PFS。在 SKYSCRAPER-02 临床研究宣告失败后，2022 年 5 月，罗氏宣布 TIGIT 抑制剂 Tiragolumab 联合 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab） vs.阿替利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 III期SKYSCRAPER-01 研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。在首次分析中，另一个共同主要终点总生存期 (OS) 尚未成熟，罗氏表示该研究将继续进行，直到下一次按指定计划的分析。不过，在两个共同主要终点中观察到了数值改善。数据表明，Tiragolumab 联合阿替利珠单抗的耐受性良好且未发现新的安全信号。对这些结果的进一步分析正在进行中，数据将在即将召开的医学会议上公布。罗氏也表示将继续等待OS 结果，并坚定继续开发Tiragolumab 用于其它瘤种的研究。

PFS终点未达到并非意味着这一临床的失败，这主要基于两点。

➢ 免疫疗法应关注OS数据。“Tiragolumab＋阿替利珠单抗”这种纯免疫疗法和化疗或靶向药相比，并不适合于疾病进展迅速且危急重要器官的的患者，但能够很好地延长那些适合于免疫疗法的患者的寿命，因而其临床上的指标优势主要体现在 OS 和 mDOR 上，在其他指标如 ORR 和 mPFS 上可能并不占优势，更应关注OS 数据。同时，公告称在两个共同主要终点中观察到了数值改善。

➢ PFS失败不意味着OS一定失败。PFS终点未达成但OS达成的情况曾出现过。KEYNOTE-042 试验中在 PD-L1 高表达一线 NSCLC 的纯免疫治疗人群里，也出现过 mPFS 没有统计学意义，但 mOS 具有统计学意义的例子。代表 K 药的KEYNOTE-042 试验里的 mPFS 是没有统计学意义的，TPS≥1%和≥50%的 HR分别为 1.07 和 0.82，但 mOS 具有统计学意义，TPS≥1%和≥50%的 HR 分别为 0.81 和 0.69。

期待关注 SKYSCRAPER-01 研究公布后续的 OS 数据，预计将于今年读出。

图 12：KEYNOTE-042 研究有效性结果

	TPS ≥1%		TPS ≥50%
Endpoint	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeksn=637	Chemotherapyn=637	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeksn=299	Chemotherapyn=300
OS
Number of events (%)	371 (58%)	438 (69%)	157 (53%)	199 (66%)
Median in months (95%CI)	16.7 (13.9, 19.7)	12.1 (11.3, 13.3)	20.0 (15.4, 24.9)	12.2 (10.4, 14.2)
Hazard ratio*(95% Cl)	0.81 (0.71, 0.93)		0.69 (0.56, 0.85)
p-Valuet	0.0036		0.0006
PFS
Number of events (%)	507 (80%)	506 (79%)	221 (74%)	233 (78%)
Median in months (95%CI)	5.4 (4.3, 6.2)	6.5 (6.3, 7.0)	6.9 (5.9, 9.0)	6.4 (6.1, 6.9)
Hazard ratio*+(95% Cl)	1.07(0.94, 1.21)		0.82(0.68, 0.99)
p-Valuet	-		NS5
Objective Response Rate	（		（
ORRt (95% CI)	27% (24,31)	27% (23, 30)	39% (33.9 45.3)	32% (26.8, 37.6)
Complete responserate	0.5%	0.5%	0.7%	0.3%
Partial response rate	27%	26%	39%	32%
Duration of Response
% with duration ≥12monthsl	47%	16%	42%	17%
% with duration ≥18months1	26%	6%	25%	5%

数据来源：2022AACR，东北证券

罗氏开道肝癌，提升标准疗法 ORR 近 3 倍，MORPHEUS-Liver 积极结果提振信心。在 SCLC 和 NSCLC 相继失利后，一度让多数人认为 TIGIT 这个靶点的开发已经不容乐观了，然而罗氏TIGIT抗体的研发推进并未停下脚步。2023ASCO 大会上，罗氏公布了 Tiragolumab 治疗肝癌的积极临床数据。MORPHEUS-Liver 是系列研究中针对肝细胞癌的一项试验，其中包含了联用 Tiragolumab 的队列，而本届ASCO 披露的就是这部分临床数据。对于既往未经治疗的 uHCC 患者，Tiragolumab联用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相较于安慰剂联用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，确认的 ORR 显著高于对照组，分别为 42.5% vs 11.1%。中位 PFS 分别为 11.1 个月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 个月（95% CI: 1.6–7.4），对应的风险比为 0.42（95%CI: 0.22–0.82）。在 PD-L1+（n=23）和 PD-L1-（n=27）两个亚组中，均观察到类似的 tiragolumab 联合疗法组的 ORR 和 PFS 获益结果。总之，结果显示将现有疗法的 ORR 提高了 3 倍之多，而且在可控的安全性下大大提升了中位无进展生存期（mPFS）。此次公布的肝癌 Ib/II 期 MORPHEUS-Liver 结果为 TIGIT 靶点开辟了新的道路，罗氏随即启动 III 期临床 SKYSCRAPER-14。

图 13：MORPHEUS-Liver 临床有效性结果
Efficacy outcomes.

	Tira + atezo + bev	Atezo +bev
ITT, n	40	18
Confirmed ORR, % (n/N) (95% Cl)	42.5 (17/40) (27.0-59.1)	11.1 (2/18) (1.4-34.7)
Median PFS, months (95% Cl)	11.1 (8.2-NE)	4.2 (1.6-7.4)
HR (95% Cl)		0.42 (0.22-0.82)
PD-L1+, n
Confirmed ORR, % (n/N)	16
Median PFS, months (95% Cl)	56.3 (9/16)	14.3 (1/7)
	13.6 (7.1-NE)	2.8 (2.3-NE)
HR (95% Cl)		0.46 (0.16-1.31)
PD-L1-, n	18	9
Confirmed ORR, % (n/N)	27.8 (5/18)	0 (0/9)
Median PFS, months (95% Cl)	9.1 (4.0-NE)	4.2 (1.5-7.4)
HR (95% Cl)	0.36 (0.14-0.94)

数据来源：2023ASCO，东北证券

MORPHEUS-Liver试验结果优异，但数据仍不够充分。

➢ 数据样本量较小：两组患者总人数仅58人，患者人数有限造成的可能结果是临床数据可能并没有很好的代表性，仍需更多的患者数据验证。

➢ 对照组治疗获益较弱：本次罗氏公布的对照组 T+A组 mPFS 是4.2个月，该方案作为继索拉非尼之后晚期肝癌的黄金方案之一，获批的关键临床IMbrave150试验中 ORR 为 27%，mPFS 为 6.8 个月，对照组展示出的治疗获益（ORR：11%、mPFS：4.2个月）相对较弱。一定程度上，对照组获益较弱显得治疗组获益惊人。

➢ 两组患者基线特征不平均：两组患者的基线特征方面，T+A组患者ECOG PS 0分的占比更高（72.2% vs 45.0%），入组时存在微血管侵犯（MVI）和/或肝外扩散（EHS）的比例较低（44.4% vs 67.5%），基线时 AFP 水平≥400ug/L 的比例更高（66.7% vs 32.5%）。

因此，TIGIT 靶点究竟能否在肝癌领域成功仍然未知，期待后续 III 期临床研究SKYSCRAPER-14 提供更多的数据。

图 14：SKYSCRAPER-14 研究患者基线数据
Baselinecharacteristics

	Atezolumab +bovacizumab (n=18)	Tiragolomab+stezolzumab+bevacizumab (n=40)
Medianage,years	62.0	65.5
Male，n(%）	15(83.3)	31(77.5)
Race,n(%）
Asian	8（44.4）	15(37.5)
White	4(22.2)	17(42.5)
Other	6(33.3）	8(20.0）
Geographic region,n(%)
Asia	4（22.2）	11(27.5)
Rest ofthe Word	14(77.8)	29(72.5)
PD-L1+,n(%)	7(38.9)	16(40.0）
Baselne ECOGPS,n(%）
0	13(72.2)	18 (45.0)
1	5(27.8)	22(55.0）
MVI and/or EHSat studyentry，n(%)	8(44.4)	27 (67.5)
Baseline AFPlevel ≥40 g/L.n(%)	12(66.7)	13(32.5)
Prlor cancer surgeryn(%)	4（222)	10(25.0）
Varicesat enrollment,n(%)	3(16.7)	7(17.5)
HCC etiology，n（%）
HBV	4(22.2)	11(27.5)
Hcv	8（44.4）	13(32.5)
Non-viral	6（33.3）	16（40.0）

数据来源：2023 ASCO，东北证券

食管癌适应症后续临床也值得关注。此外，SKYSCRAPER-08 研究临床结果同样值得关注。这项III 期临床在中国境内入组了 362 例患者，有望在今年公告临床结果。据罗氏公告，Tiragolumab 预计将在中国提出食管鳞癌适应症首项上市申请。

2.2. 默沙东---vibostolimab

MK-7684A 是一种包含 TIGIT 靶向的 vibostolimab 与 PD-1 靶向的帕博利珠单抗的复方制剂。Vibostolimab 通过阻断 TIGIT 受体与其配体（CD112 和 CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活T淋巴细胞，帮助消灭肿瘤细胞。目前，默沙东正在开展 5 项 MK-7684A 的全球性 III 期临床试验，针对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等多适应症布局临床，对照的对象包括度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗。

I 期临床即遭遇挑战，联合 K 药组 ORR 不如单药组。默沙东早期针对 MK-7684A开展了 2 个 Ib 期试验，两个试验分别面向未经 PD-(L)1 治疗的 NSCLC 患者和经PD-(L)1 治疗后进展的 NSCLC 患者。对于未经 PD-(L)1 治疗的患者（n=41），TIGIT抑制剂 Vibostolimab 联合 K 药还取得了 29%的 ORR，在 PD-L1 TPS≥1%的患者中（n=13），ORR 为 46%，中位 PFS 为 8.4 个月。而在治疗组，vibostolimab 单药治疗的 ORR 为 7%，vibostolimab+K 药联用的 ORR 却只有 5%，联用效果显示低于vibostolimab 单药治疗，效果实在有限。默沙东之后仍然选择KeyVibe-002试验里挑战经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的NSCLC患者。

KeyVibe-002 ：针对 NSCLC 患者的 II 期临床结果仍不达预期。2023 年 3 月 16日，默沙东宣布 PD-1+TIGIT 复方制剂 MK-7684A 治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期非注册 KeyVibe-002 研究的最新结果未达预期。KeyVibe-002 研究（NCT04725188）是一项随机、部分盲法的 II 期临床试验，旨在评估 MK-7684A治疗转移性 NSCLC 患者的有效性与安全性，这些患者既往接受过免疫疗法和铂类双药化疗后发生疾病进展。该研究设有两个主要终点：1）评估 MK-7684A 单独治疗相较于标准疗法多西他赛的疗效；2）盲法评估 MK-7684A 联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。该研究招募了 255例患者，患者被随机分配到 3个独立的研究组（1:1:1）：臂 1 为 MK-7684A（帕博利珠单抗 200 mg+vibostolimab 200 mg/20mL，每 3 周静脉注射一次，直到达到停药标准或完成35个周期）；臂2为MK-7684A 联合多西他赛；臂3为安慰剂联合多西他赛。开放标签部分的结果显示，与多西他赛治疗相比，MK-7684A 单独治疗在 PFS 的主要终点上没有达到统计学意义的改善，且 MK-7684A在数值上显示疗效不如多西他赛。默沙东正在通知研究人员，该研究组的患者应改用标准护理，除非医生认为患者可以从 MK-7684A 单独治疗中受益。该研究将继续评估 MK-7684A 联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。MK-7684A 的安全性与 vibostolimab 和帕博利珠单抗的安全性一致，没有观察到新的安全信号。今年公布的KeyVibe-002临床结果不佳，无疑为TIGIT 的药物开发再次蒙上一层阴影。

2.3. 吉利德---Domvanalimab

Domvanalimab（AB154）是一款 Arcus Bioscience 公司开发的靶向 TIGIT 的 Fc 沉默IgG1 单克隆抗体。Domvanalimab 通过抑制 TIGIT 功能，阻断癌细胞表面 CD155 与免疫细胞表面的 TIGIT 结合，使 CD155 转而与 DNAM-1 蛋白结合，激活免疫信号通路。与包括罗氏的 tiragolumab、默沙东的 vibostolimab、百济神州的 ociperlimab在内的大多数其他抗 TIGIT 单抗不同——这些抗体都具有功能性甚至增强的 Fc 区域，domvanalimab 和 BMS 的 BMS-986207 一样，是 Fc 区域沉默的 TIGIT 抗体。Domvanalimab 布局非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等多癌种，已推进至 III 期临床阶段。

吉利德科学（Gilead Sciences）和 Arcus Biosciences 公司合作进行针对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期临床试验 ARC-7。ARC-7 研究是一项随机、开放标签的II期临床试验，旨在对比评估三种治疗方案，即：由抗TIGIT抗体（domvanalimab）和抗 PD-1 抗体（zimberelimab）组成的双联疗法、由抗 TIGIT 抗体（domvanalimab）、抗 PD-1 抗体（zimberelimab）、和腺苷 A2a/b 受体拮抗剂（etrumadenant）组成的三联疗法，以及 zimberelimab单药治疗方案对于非小细胞肺癌患者的疗效。入组的受试者均为 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50%、没有发生表皮生长因子受体或无性淋巴瘤激酶（EGFR/ALK）突变的转移性非小细胞肺癌患者。

图 15：ARC-7临床研究设计

数据来源：公司公告，东北证券

结果显示，加入 TIGIT 单抗的三联疗法可以产生临床疗效，但是获益相对有限。2022 年 12 月和 2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，吉利德科学和 ArcusBiosciences 公司公布了针对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期临床试验ARC-7 的分析结果。与去年 12 月的数据相比，吉利德新发布的数据在无进展生存期上有所下降。2022年12月数据显示，无进展生存期（PFS）方面三联疗法低于二联疗法（10.9个月vs 12.0个月），而此次在纳入更多的详细数据后，PFS 下降到了9.9 个月 vs 9.3 个月。同时，12 月的数据表明，二联和三联疗法的疾病进展或死亡风险分别降低 45%和 35%。2023 年 ASCO 的数据则表明，二联组和三联组的疾病进展或死亡风险分别降低33%和 28%。此外，虽然两次临床都进行了赛帕利单抗单一疗法的临床试验，但是吉利德/Arcus 方面并未阐明双联或者三联组合的数据对比赛帕利单抗单一疗法具有统计学上的意义。以上结果表明，TIGIT 抗体Domvanalimab 的临床获益有限。

2.4. 百时美施贵宝-- BMS-986207

百时美施贵宝因安全性原因停止 TIGIT 抑制剂开发。百时美施贵宝布局 TIGIT：2021年 5月，BMS以总价15.6 亿美元（2亿美元预付款和 13.6亿美元里程碑金额）引进 Agenus 的 TIGIT 双抗 AGEN1777，在其自主开发的 BMS-986207 之外再添一款 TIGIT 药物。百时美施贵宝针对 TIGIT 抗体分子 BMS-986207 开启了针对 IV 期未接受全身抗癌治疗的NSCLC 患者的 2期临床试验。2023 年2月，BMS 宣布由于毒性原因，直接终止了其BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1 抑制剂 Opdivo 构成三联疗法的一部分。未见更多相关临床进展，百时美施贵宝可能已经放弃了TIGIT抗体的研发。

2.5. 百济神州-- Ociperlimab

百济神州是国内唯一处于 TIGIT 单抗第一梯队的企业。Ociperlimab（BGB-A1217，欧司珀利单抗），是百济神州目前正在进行临床开发的人源化 TIGIT 抗体。Ociperlimab 保留了Fc效应功能，临床前研究证实，保留 Fc 段功能的TIGIT 单抗可有效抑制肿瘤增长，同时，Ociperlimab 联合替雷利珠单抗协同作用，可更好的达到抑制肿瘤的效果。目前布局肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌等多癌种，其中非小细胞肺癌以推进至 III期临床阶段。

Ib期临床结果优异，欧司珀利单抗联合PD-1抗体展示出抗肿瘤活性。2022年WCLC上公布的结果显示，欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗的治疗 PD-L1 阳性的转移性NSCLC 患者 Ib 期临床数据显示：39 名患者经过 28.1 周随访后，总人群 ORR 达53.8%，非头对头角度比较下，临床获益与罗氏TIGIT 抗体产品（ORR：38.8%）相比更优。

表 2：AdvanTIG-105 有效性结果

PD-L1 TC 1—49% PD-L1 TC ≥50% 总(n=25) (n=14) (n=39)
未确证ORR，1n(%)(95% CI)	11 (44.0) 10 (71.4) 21 (53.8)
	(24.4，65.1) (41.9, 91.6) (37.2, 69.9)
未确证BOR，n(%)CR	0（0) 1 (7.1) 1 (2.6)
PR	11 (44.0) 9(64.3) 20 (51.3)

SD		11 (44.0) 3 (21.	4) 14 (35.9)

PD		2 (8.0) 1 (7.1) 3 （7.7)
DCR，n (%)	22 (88.0） 13 (92.9) 35 (89.7)
mDoR，月 (95% CI)	NE (2.2，NE) NE NE(4.2，NE)

数据来源：2022 WCLC，东北证券

诺华与百济神州终止 TIGIT 抗体相关合作，AdvanTIG-301 研究终止，AdvanTIG-302继续推进。2021年12月 19日，百济神州与诺华签署选择权、合作和授权协议（选择权协议），根据选择权协议，百济神州瑞士授予诺华一项独家的、基于时间的选择权，以使诺华可以通过行使该选择权获得在若干区域开发、生产和商业化公司的在研 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗(ociperlimab)的独家许可。2023 年 7 月 10 日，百济神州瑞士与诺华签署共同终止和释放协议（终止协议），共同终止选择权协议，终止协议自签署日起立即生效。根据终止协议，百济神州瑞士重新获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利。公司将继续推进欧司珀利单抗与抗 PD-1抗体替雷利珠单抗联合用于治疗 PD-L1 高表达且无致敏 EGFR 突变或 ALK 易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302 试验的患者入组。由于治疗方式发生变化，公司将停止一项比较欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗与度伐利尤单抗在治疗同步放化疗（cCRT）后 III 期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301 试验。公司将仔细评估所有可用数据，为未来欧司珀利单抗的开发提供支持。

表 3：百济神州 ociperlimab III 期临床试验进展

试验简称	AdvanTIG-301	AdvanTIG-302
试验状态	终止	继续推进，入组中
试验编号	NCT04866017	NCT04746924
开始日期	2021年6月	2021年6月
试验类型	随机、开放标签、全球多中心	随机、双盲、全球多中心
入组人数	900	605
适应症	同步放化疗（cCRT）后II期不可切除NSCLC 患者	PD-L1高表达且无致敏 EGFR 突变或ALK易位的一线局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
实验设计	Arm A: ociperlimab + tislelizumab +同步放化疗(eCRT)	Arm A: ociperlimab +tislelizumab
	Arm B: tislelizumab +同步放化疗(eCRT)	Arm B: Pembrolizumab +安慰剂
	Arm C:同步放化疗(eCRT)+durvalumab	Arm C: tislelizumab+安慰剂
主要终点	1、无进展生存期(PFS):Arm A vs Arm B(RECISTv1.1)2、总生存期（OS）为 ArmAvs ArmB。	1、ITT人群的无进展生存期（PFS)2、ITT人群的完全缓解(CR)率
次要终点	安全性及其他有效性终点	安全性及其他有效性终点

数据来源：clinicaltrials.gov，公司公告，东北证券

AdvanTIG-302研究预计将于2023 年完成试验入组，针对的是 PD-L1高表达且无致敏 EGFR突变或ALK 易位的局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，临床试验设置 3臂，将重点对比PD-1+TIGIT 与PD-1单药治疗的临床获益。相比停止的AdvanTIG-301研究，该临床所针对PD-L1 高表达的NSCLC 患者人群较多，预计约占非小细胞肺癌患者人群的 20%，且是一线治疗方案，如结果取得临床获益，将面临较广阔的市场。

2.6. 国内企业 TIGIT 抑制剂布局

除 MNC 和百济神州外，其他国内企业同样是 TIGIT 靶点上的重度参与者。目前进入到临床的企业中有超过一半是中国企业。受到CITYSCAPE 试验积极结果的影响，百济神州在内的多家国内企业受布局TIGIT靶向药物，管线及时跟进，药物类型均为单抗、双抗及融合蛋白，临床进度均处于临床早期，目前还未有产品超过 II期临床阶段。布局企业包括恒瑞医药、信达生物、康方生物、百奥泰、君实生物、天境生物等。国内管线的不断推进可能需要更多的同类TIGIT靶向药物的积极数据。

表 4：国内主要企业TIGIT抑制剂研发进展（除百济神州）

药物名	企业名	药物类型	靶点	批准机构	临床阶段
JS006	君实生物	单抗	TIGIT	NMPA、FDA	I/II期临床
AK127	康方生物	单抗	TIGIT	NMPA、TGA	Ib/II 期临床
HLX301	复宏汉霖	双抗	TIGIT/PD-L1	NMPA、TGA	III期临床
IBI939	信达生物	单抗	TIGIT	NMPA	Ib 期临床
HLX53	复宏汉霖	抗体融合蛋白	TIGIT	NMPA	I期临床
BAT6005	百奥泰	单抗	TIGIT	NMPA	I期临床
BAT6021	百奥泰	单抗	TIGIT	NMPA	【期临床
IB1321	信达生物	双抗	TIGIT/PD-1	NMPA	I期临床
SHR-2002	恒瑞医药	双抗	TIGIT/CD112R	NMPA	【期临床
AK130	康方生物	抗体融合蛋白	TIGIT/TGFβ	NMPA	I期临床
SIM0348	先声药业	双抗	TIGIT/PVRIG	NMPA	【期临床
ZGGS15	泽璟制药	双抗	TIGIT/LAG-3	NMPA、FDA	I期临床

数据来源：医药魔方，公司公告，东北证券

信达生物 IBI939今年ASCO大会上展示积极Ib期随访数据结果。以上产品中，今年 ASCO 年会上，信达生物的 TIGIT 抗体 IBI939 联合信迪利单抗更新了一线治疗PD-L1 高表达（TPS≥50%）且驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床 Ib 期研究的随访数据。IBI939 是信达生物制药自主研发的 IgG4κ型重组全人源抗 TIGIT 单克隆抗体，IBI939 靶向肿瘤微环境中的 T 细胞和 NK 细胞膜上的TIGIT，可以阻止癌细胞膜上高表达的 CD155与 TIGIT 的结合，进而恢复细胞毒性T 细胞和NK细胞的激活，发挥肿瘤杀伤效果；此外，TIGIT 与PD-1同为免疫抑制检查点受体，抑制 TIGIT及 PD-1，能够协同免疫细胞杀伤肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答。本项 Ib 期随机对照临床研究（NCT04672369）旨在评估 IBI939 联合信迪利单抗对比信迪利单抗一线治疗 PD-L1 高表达（TPS≥50%）且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年年初，该研究共入组42例（2：1比例随机）既往未针对晚期肿瘤疾病进行过系统性抗治疗、PD-L1 TPS≥50%且驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌受试者，其中试验组 28例受试者接受IBI939 联合信迪利单抗治疗，对照组 14例受试者接受信迪利单抗单药治疗。研究结果显示：试验组和对照组的中位无进展生存期（PFS）随访时间为 12.2个月及11.3个月，研究者评估的中位 PFS 分别为13.2个月（95%CI，6.7-16.5）和 6.4 个月（95%CI, 1.4-NA），两组风险比（HR）为 0.62；试验组和对照组分别有 96.4%和 78.6%受试者发生治疗相关的不良反应事件（TRAE）；两组各发生 1 例因治疗期间的不良反应（TEAE）导致的研究治疗永久停止事件；试验组未发生 TEAE导致的死亡事件。延长随访时间后，IBI939联合信迪利单抗在 PD-L1高表达且驱动基因突变阴性的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线治疗显示出了持续且稳健的PFS疗效获益，且未观察到新的安全性风险。密切关注IBI939在更大样本量研究中的疗效。

3. 他山之石：LAG-3—从“弃子”到“联合用药新贵”

LAG-3（又称 CD223），全名为淋巴细胞活化基因 3（Lymphocyte Activation Gene 3），是目前不少研究癌症免疫疗法的公司所关注的创新靶点，不过它的诞生至今已有 30多年的历史。LAG-3靶点作为继 CTLA-4、PD-1 之后的第三款免疫检查点抑制剂靶点，曾经被寄予厚望，但却在之前一直收效甚微。

LAG-3 单药应用屡遭失败。最具代表性的就是 GSK 公司。2021 年 1 月 22 日，Immutep 宣布其合伙伙伴 GSK 已经终止 LAG-3 单抗 GSK2831781（IMP731）针对活动性溃疡性肠炎的 II 期临床研究项目。GSK 是在完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前仍在开展进一步的疗效、安全性和生物学机制评估，以确定GSK2831781 的下一步临床开发计划。

图 16：LAG-3、PD-1 协同作用机制

数据来源：Pubmed，东北证券

百时美施贵宝（BMS）研发了 LAG-3 抗体 relatlimab，这是一种抗 LAG-3 的全人源 IgG4 单克隆抗体，主要与抗 PD-1 单抗 Opdivo（Nivolumab）联用治疗多种实体瘤。2021 年 3 月 25 日，BMS 宣布其 Relatlimab（LAG-3 抗体）与 Opdivo（PD-1 抗体，纳武利尤单抗）联合用药治疗黑色素瘤Ⅲ期临床达到 PFS 主要终点，其次要终点 OS 还正在观察中。2022 年 3 月，百时美施贵宝的 LAG-3 抗体 Relatlimab 联合PD-1 抗体 Nivolumab，治疗转移性黑色素瘤获批上市，也进一步证明了 LAG-3 和PD-1 协同作用机制的有效性。Opdualag 获批是基于 II/III 期 RELATIVITY-047 的研究结果，该研究达到了其无进展生存期（PFS）的主要终点，且纳武利尤单抗与relatlimab联合治疗组相比纳武利尤单抗单药治疗，中位PFS延长了一倍以上。联合治疗组的安全性与纳武利尤单抗既往研究报道基本一致，与纳武利尤单抗单药治疗相比，联合用药未发现新的安全性事件。联合治疗组 3/4 级药物相关不良事件比例为18.9%，纳武利尤单抗单药组为9.7%。因药物相关不良事件导致停药的比例方面，联合治疗组为 14.6%，纳武利尤单抗单药组为 6.7%。

瑞拉利单抗市场价2.74万美元一针

RELATIVITY-047 试验首次验证了 LAG-3 及 PD-1 双靶点抑制在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中，LAG-3 抑制剂 relatlimab+PD-1 抑制剂 nivolumab 联合疗法较 nivolumab 单药显著延长 PFS，并且该 PFS 优势不受 LAG-3 表达、PD-L1 表达、BRAF 突变及转移分期等因素影响。

图 17：RELATIVITY-047 研究试验设计

数据来源：N Engl J Med.，东北证券

图 18：RELATIVITY-047 研究 PFS 结果

数据来源：N Engl J Med.，东北证券

随着 Opdualag 的获批，Relatlimab 就此成为了首款获 FDA 批准的 LAG-3 抗体，也宣告癌症免疫疗法领域迎来了近 10 年来首款靶向全新免疫检查点的疗法。2023ASCO 及 2023 ASCO GI 大会上分别公布了 LAG-3 单抗、PD-1/LAG3 双抗的最新研究进展，LAG-3 药物领域不断实现突破。同样作为免疫检查点，LAG-3 单药效果不佳，但是联合 PD-1抗体的联用方案在黑色素瘤领域实现了突破。

4. TIGIT 开发策略：合适的患者人群和试验方案

鉴于抗 PD-1 单抗的巨大成功和当前面临的研发内卷和竞争白热化的态势，寻找下一个堪比 PD-1 的可成药靶点，一直是各家企业的研发重点，确实也是研发难点所在。

TIGIT 作为曾被寄予厚望的靶点，药物研发历程目前较为坎坷，但我们认为基于多项已知的积极临床结果（包括 CITYSCAPE 研究、MORPHEUS-Liver 研究等），TIGIT抑制剂并非不能实现临床上的成功。

表 5：TIGIT 抑制剂重点临床试验结果汇总

药品名称	公司名称	癌种	患者人群	临床阶段	主要用药对照方案	临床结果
Tiragol umab	罗氏	NSCLC	PD-L1 阳性 NSCLC患者	Ⅱ期	T 药+TIGIT vs T药	成功
		SCLC	ES-SCLC 患者	IⅢI期	T 药+化疗+TIGIT vs T药+化疗	失败
		NSCLC	PD-L1高表达局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC患者	Ⅲ期	T 药+TIGIT vs T药	未达 PFS主要终点，OS待成熟
		HCC	既往未经治疗的 HCC患者	I期	T 药+bev+TIGIT vs T 药+bev	成功
vibosto limab	默沙东	NSCLC	既往接受过免疫疗法和化疗后发生疾病进展NSCLC患者	Ⅱ期	K 药+TIGIT vs K 药	失败
domva nalima b	吉利德	NSCLC	PD-L1表达 NSCLC 患者	Ⅱ期	赛帕利单抗+TIGIT vs 赛帕利单抗	成功
ociperl imab	百济神州	NSCLC	PD-L1高表达 NSCLC患者	Ⅲ期	替雷利珠单抗+TIGIT vs 替雷利珠单抗	？

数据来源：医药魔方，东北证券

我们认为，对于 TIGIT 靶点的开发策略在于选择合适的患者人群和试验方案。

首先，既往研究提示TIGIT 本身缺乏单独成药性，需要联合 PD-1/PD-L1 单抗；

如果想要使得TIGIT 靶向药物实现较大的临床获益，应在临床设计中采用PD-1/PD-L1 +TIGIT vs PD-1/PD-L1的开发策略，无论是患者人群筛选还是实验方案设计中，应尽量避免化疗的使用。已经失败的临床，大多联用了化疗方案，或者患者人群经过了化疗筛选，使得实现临床获益的难度相对较高。同时 biomarker（如 PD-(L)1）表达较高的患者身上更容易实现，这可能也与 TIGIT 与 PD-1 的协同信号通路作用有关。

因此，我们认为患者人群和临床策略上选择可能主要有两种选择可实现获益：➢ 一线：biomarker 高表达的人群,单药 PD-1/PD-L1 作为 SOC（标准疗法）；➢ 后线、术后辅助疗法：单药 PD-1/PD-L1 作为 SOC;

基于此，我们回顾百济神州的 III 期临床试验设计：患者人群选择了 PD-L1 高表达NSCLC 患者，临床方案设计重点对比 PD-1+TIGIT 与 PD-1 单药治疗的临床获益，因此我们认为临床方案设计较为合理，后续持续关注临床进展。

这一点也在 LAG-3 靶点中可以得到了验证。LAG-3 作为免疫检查点，药物研发历程同样不顺利，但百时美施贵宝（BMS）开发的LAG-3抗体 relatlimab在黑色素瘤领域实现了突破。关键临床试验 RELATIVITY-047研究的患者人群为未经治的黑色素瘤患者，比较的是纳武利尤单抗与 relatlimab 联合治疗组（O 药+LAG-3）相比纳武利尤单抗单药（O 药）的临床获益，这一研究方案也获得了积极的疗效。

目前 TIGIT抗体主要布局的适应症中，我们认为可能会在肝癌领域中实现突破。这主要是由于肝癌患者普遍代谢很差，对化疗并不敏感，而且肝癌病人常常出现肝功能异常，导致对化疗耐受性差，因此标准疗法通常不推荐化疗方案，会更多地使用 PD-1 抗体等免疫方案作为 SOC，这也为 TIGIT 抗体的研发提供了便利和优势。世界卫生组织(WHO)发布的《全球癌症报告（2019年版）》指出，全球约有7.05亿人患有肝癌，我国约为 440万，居首位。MORPHEUS-Liver研究中已经初步展现出了 TIGIT抗体在肝癌患者中的积极疗效。

相信TIGIT靶向药物遇到合适的患者人群和试验方案，可以实现其应有的临床价值，建议持续关注TIGIT 靶向药物临床进展。

5. 风险提示

➢ 临床试验进度不及预期。

➢ 产品商业化不及预期等。

研究团队简介：

[Table_Introduction] 刘宇腾：中国人民大学经济学硕士。曾任职于华创证券研究所。2021 年加入东北证券。

分析师声明

作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，并在中国证券业协会注册登记为证券分析师。本报告遵循合规、客观、专业、审慎的制作原则，所采用数据、资料的来源合法合规，文字阐述反映了作者的真实观点，报告结论未受任何第三方的授意或影响，特此声明。

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股票投资评级说明	买入	未来6个月内，股价涨幅超越市场基准15%以上。	投资评级中所涉及的市场基准：A股市场以沪深300 指数为市场基准，新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为市场基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为市场基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500指数为市场基准。
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	卖出	未来6个月内，股价涨幅落后市场基准15%以上。
行业投资评级说明	优于大势	未来6个月内，行业指数的收益超越市场基准。
	同步大势	未来6个月内，行业指数的收益与市场基准持平。
	落后大势	未来6个月内，行业指数的收益落后于市场基准。

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TIGIT靶点行业深度报告：TIGIT，峰回路转，仍需积极关注-20230814-东北证券-29页