药品和创新产业链细胞基因治疗CDMO行业深度研究报告|2023.3.5

中信证券研究部

韩世通
药品和创新产业链
首席分析师
S1010522030002

王凯旋药品产业链分析师S1010522120001

陈竹

医疗健康产业

首席分析师

S1010516100003

细胞基因治疗CDMO 行业

强于大市 (首次)

核心观点

细胞基因疗法（CGT）是目前生物医药最有前景的研发方向之一，终端市场快速扩容，同时受到资本热捧。CGT工艺流程复杂，相比传统药物外包率更高。具备一站式CDMO平台将显著提高客户黏性，形成项目良性导流；而病毒载体作为壁垒最高、成本最高的关键生产环节之一，其生产能力将成为判断CDMO的重要指标；同时，由于细胞疗法的终端产品为“活细胞”，生产设施在地性要求更高，国际化布局企业也将占据优势。一体化、国际化的CDMO企业将赋能助力下游市场快速扩容，实现上下游共同高速增长；通过测算我们预计2025年行业龙头收入将达到15亿-19亿美元，市值有望突破百亿美元。据上，我们首次覆盖，给予细胞基因疗法CDMO行业“强于大市”评级，建议关注药明康德（药明生基）、和元生物、金斯瑞生物科技（蓬勃生物）。

细胞基因治疗正引领生物医药的新一轮浪潮，市场空间快速扩容。细胞和基因疗法(Celland Gene Therapy,CGT)是目前生物医药领域最具前景的发展方向，目前主要用于治疗肿瘤及各种遗传性罕见病。虽然CGT目前正处于萌芽阶段，但行业内投融资、并购、合作交易频繁，BigPharma（国际性大药企）纷纷入场，投融资的持续升温驱动全球CGT研发管线快速增长。根据ASGCT的统计，截至2022Q3，全球在研CGT管线达到2031个，呈逐季度上升趋势，尤其是2021年后产品上市数量井喷，我们认为行业逐步进入兑现期—一根据FroSt &Sullivan 测算(转引自和元生物招股书)，全球CGT疗法的市场规模有望在2025年达到305.4亿美元，对应2020-2025年CAGR 高达71.2%。

CGT疗法生产成本较高，且工艺流程复杂，对CDMO企业依赖度高。成本控制和工艺流程优化是下游企业寻求外包的重要原因一一CGT疗法的生产流程分为质粒工程、病毒工程及细胞生产，各自难点不一，而病毒载体的生产成本占比最高，技术壁垒也是最高，是目前行业的瓶颈所在。根据Catalent预计，CGT行业的外包率有望达到67%，远高于小分子及大分子行业的一般水平。通过研发生产外包，治疗企业可减少前期投入，提高成功率，从而降低成本，因此我们认为具备丰富开发及生产经验的CDMO企业将会受到青睐。

一伴随终端市场快速扩容，CGTCDMO 踏浪前行。CGT的市场主要受限于可及性，而CDMO企业可在工艺上提供更优化的方案，降低生产成本，从而有助于打开CGT市场天花板，同时CGT疗法终端市场的快速增长则有望进一步带动国内相关CDMO产业的繁荣，尤其是拥有核心载体开发生产技术平台，并已完成一体化、国际化建设的CDMO平台，我们认为将在未来的竞争中占据明显优势——根据 Frost& Sullivan 预测，全球 CGT CDMO 2020-2025 年 CAGR 为35%，预计在2025年全球CGTCDMO市场将达到78.6亿美元。以相关文献、ASGCT和ARM报告中的数据为基础进行测算，我们预计2025年行业龙头收入将达到15亿-19亿美元，市值有望突破百亿美元。

风险因素：CGT市场增长不及预期风险；行业竞争加剧风险；对境外供应商存在依赖风险；新技术迭代风险；监管政策收严风险。

投资策略：细胞基因疗法（CGT）是目前生物医药最有前景的研发方向之一，终端市场快速扩容，同时受到资本热捧。CGT工艺流程复杂，环环相扣，相比传统药物，外包率更高。同时具备质粒、病毒、细胞开发生产能力以及下游检测、质控能力的一站式CDMO平台将显著提高客户黏性，从而形成项目的良性导流。而病毒载体作为壁垒最高、成本最高的关键生产环节之一，其生产能力将成为判断CDMO生产能力的重要指标。同时，由于细胞疗法的终端产品为“活细胞”，对生产设施的在地性要求更高，布局国际化产能的企业也将占据优势。CDMO

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重点公司盈利预测、估值及投资评级

简称	代码	收盘价（元）	EPS (元）			PE			评级
简称	代码	收盘价（元）	22E	23E	24E	22E	23E	24E	评级
药明康德	603259.SH	83.82	3.05	3.41	4.31	27	25	19	买入
和元生物	688283.SH	20.64	0.09	0.24	0.38	138	84	54	：
金斯瑞	01548.HK	22.75	-0.11	-0.08	0.02	/	1	176	：

资料来源：Wind，中信证券研究部注：股价为2023年3月2日收盘价（金斯瑞股价单位为港元，EPS单位为美元；药明康德及和元生物股价及EPS单位均为元），和元生物及金斯瑞盈利预测来自Wind一致预期。

投资聚焦.. .6
报告亮点. .6
投资逻辑.. ..6
风险因素.. .6
细胞基因疗法：千帆竞发，引领生物医药新浪潮.. .7
CGT疗法引领生物医药新浪潮. .7
CGT疗法方兴未艾，即将迎来高速增长期 ..9
CGT行业内投融资景气度高，并购&合作交易频繁 ..10
CGT赛道千帆竞发，研发热情高涨 .11
产品上市迎来井喷期，商业化有望实现快速增长 ..12
CDMO 有望助力CGT突破工艺瓶颈，拓宽市场边界 ..13
CGTCDMO：踏浪前行，赋能下游企业同成长.. ...16
行业概览：2025年有望出现营收超百亿元龙头公司，病毒生产能力成为关键， ...16
CGTCDMO：高壁垒高成本的生产工艺带来上游高成长空间， ..19
CAR-T生产工艺详解：病毒载体高壁垒、高成本. ..23
重点关注：一体化/国际化，具备优势专利工艺技术的CGTCDMO 平台.. ...34
CGTCDMO核心竞争力对比， ..34
CGTCDMO企业对比：海外龙头占据一定先发优势，国内企业有望后来居上， ..37
风险因素. ..42
投资策略... ..43

插图目录

图1：CGT疗法技术分. ...
图2：体内/体外细胞基因治疗.
图3：基因疗法直接作用于 DN...
图4：细胞基因治疗发展历史及所处阶段！ … ...8
图5：体内/体外GCT 管线占比... · ...
图7：CGT 治疗领域分布...
图8：CGT疗法获批时.. ...
图9：全球 CGT市场规模... ..10
图10：中国CGT市场规模.. …… ..10
图11：细胞基因治疗行业投融资. ...10
图12：200-202年生物医药各领域投资占比….0
图13：CGT在研管线（1995-2021Q2）
图14：CAR-T临床试验开展地区.. ...12
图15：细胞基因治疗产品销售额.. ....12
图16：CGT疗法售...
图17：CAR-T疗法制备流程. ...14
图18：异体治疗CAR-T 与自体 CAR-T的区别... ...5
图19：细胞疗法成本拆分—以大规模CAR-T生产为例.. ....17
图 20：龙头企业收入有望突破 100 亿元人民.. ..89
图21：CGTCXO 与传统药物CXO 服务内容对比.. … ...20
图22：传统药物与CGT企业毛利率（2022H1） ..20
图 23：不同新药和治疗技术类型生产成本占比.. ..20
图24：全球/中国 CGTCRO 市场空间.. ..21
图25：全球/中国CGT CDMO 市场空.间.. ..21
图26：行业市占率（以2020 年收入计算）
图27：CGT研发公司以 Biotech 为主（2020年） ..21
图28：CGT疗法研发企业对于外包意愿的调查.. … .21
图29：CGT研发企业在商业化生产方面的挑战.. ..22
图30：CGT药物研发所需投入高于传统药物 ...22
图31：C药物生产艺流程（以.AR-为例）.3
图32：大规模 CAR-T生产成本拆分测算. ..23
图33：不同工艺流程下的异体CAR-T生产成本拆分测算. ..23
图34：质粒介绍 ..24
图35：质粒的生产流程.. ...5
图 36：2025年mRNA疫苗市场空间预测.. … ...25
图37：质粒->mRNA生产流程. ..27
图38：临床上使用病毒比例（2021） ..27
图39：病毒载体产能将供不应...
图40：四质粒共转染生产慢病毒... ..29
图41：顺时转染与稳定转染区别.. …… ..30
图42：AAV不同的生产工艺.. … ..31
图43：经典的基于杆状病毒感染的 AAV生产流程. ..32
44：不同工艺中的生产成本拆分. .34
图45：Lonza CGT产能/研发中心全球布局 .37
图46：Lonza CGT一站式服务平台 .37
图47：药明生基在手管线.. .38
图48：药明生基搭建CTDMO平台，全球化布局. ..38
图49：药明生基服务能力覆盖CGT生产全流程 ..38
图50：TESSA生产所需起始物料更少. ..39
图51：TESSAAAV产量是现有技术的20-30倍. ..39
图52：金斯瑞质粒工艺特点.. ..39
图53：金斯瑞不同阶段质粒生产服务.. ..39
图54：和元生物的七大技术平台+两大技术集群 ..40
图55：公司持续提升底层技术能力，扩建产能. ..41
图56：博腾生物提供CGTCDMO全流程服务 ..41
图57：博腾生物生产基地. .42

表格目录

表1：2020年以来CGT行业部分重要交易. .11
表2：已上市CAR-T疗法... ...13
表3：已上市基因疗法 ...13
表4：病毒载体对比. .28
表5：瞬时转染/稳定转染对比. ..30
表6：AAV生产中可能出现的错误包装 ..32
表7：不同工艺中的生产参数(三质粒共转染工艺) ..33
表8：海外部分CGTCDMO 核心竞争力对比 ..35
表9：国内部分CGTCDMO核心竞争力对比 ..36
表10：建议关注CGTCDMO行业重点公司盈利预测、估值及投资评级.. ..44

投资聚焦

报告亮点

细胞基因疗法（CGT）是目前生物医药领域最火热的研发方向之一，目前尚处于萌芽期，行业景气度高，潜在市场空间巨大，受到资本市场的热捧。CGT工艺复杂，下游企业客户以中小生物科技公司为主，故相对传统的治疗技术更为依赖CDMO企业，且黏性高于小分子/生物药CDMO。拥有丰富开发和生产经验的CDMO企业可有效降低成本，提高研发成功率。在报告中，我们拆解了CGT生产各流程的成本占比，并测算出2025年CDMO市场空间及龙头企业市占率。我们认为，一体化、国际化、并具备专有/专利优势生产技术的CDMO企业将有望赋能CGT终端市场快速扩容，突破技术瓶颈，从而实现共同成长。

投资逻辑

我们分析了CGTCDMO行业具备竞争优势企业的三大特征：

1）拥有开发或生产专利技术平台的企业。病毒载体的生产和开发是CGT疗法的最大难点和痛点，同时也在生产成本中占据了最大的比重。有能力开发出更优效病毒载体和可降低病毒载体生产成本的公司将具有显著的竞争优势。而目前病毒载体处于供不应求状态，同样亟需可大规模稳定供应病毒载体的CDMO企业。建议关注拥有慢病毒/腺相关病毒相关开发或生产专利技术平台的企业。

2）可提供一站式服务的CDMO平台。CGT工艺流程复杂，步骤繁多。根据FDA的规定，CGT在申报IND时就必须确定生产工艺，生产工艺的变更均须申报验证，这使得下游企业与 CDMO 企业的黏性进一步增强，而具有质粒一病毒一细胞开发与生产的一站式全能力平台更受青睐。而对于尚处在萌芽阶段的CGT疗法来说，开发能力的重要性甚至要强于大规模生产能力。建议关注具有优秀开发能力的一站式CDMO平台。

3）已进行或准备进行全球产能布局的企业。GCT疗法不同于小分子/大分子药物，对于在地生产的需求更加强烈。通过对海外企业的复盘我们发现，海外 CDMO 企业已开始CGT产能的全球布局产能，从而更好服务不同市场的需求。这在一方面使得中国CDMO企业受益，海外产品在国内上市时需要寻求境内产能；另一方面，则对国内CDMO 企业的海外产能布局提出了更高的要求，只有在欧美拥有产能的企业才能更快拓展更大的市场。建议关注已前瞻性布局全球产能的企业。

综上，我们建议关注：1）拥有突出病毒生产技术且完成全球布局的药明康德（药明生基)；2）专注于CGTCDMO 领域的一体化平台和元生物；3）基因合成全球龙头，专注于质粒生产的金斯瑞生物科技（蓬勃生物)。（括号内为上市主体专注CGTCDMO 业务的子公司)

风险因素

CGT市场增长不及预期风险；行业竞争加剧风险；对境外供应商存在依赖风险；新技术迭代风险；监管政策收严风险。

一细胞基因疗法：千帆竞发，引领生物医药新浪潮

CGT疗法引领生物医药新浪潮

细胞和基因疗法（Celland GeneTherapy，CGT）是目前生物医药领域最具前景的发展方向。细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞系的建立、冻存复苏等。基因治疗是指通过基因添加，基因修正，基因沉默等方式修饰个体基因的表达或修复异常基因，达到治愈疾病目的的疗法。基因治疗主要可分为以病毒为载体的基因替代和非病毒载体的基因编辑。本文中仅讨论经过基因改造的细胞疗法及基因替代疗法（干细胞疗法无基因编辑流程，而基因编辑疗法目前尚不成熟）。

图1：CGT疗法技术分类

资料来源：《中国细胞与基因治疗产业发展白皮书》（Frost&Sullivan，转引自2021细胞生物产业（上海）大会），中信证券研究部

CGT疗法是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，引领生物制药的新一轮浪潮。传统药物往往作用于蛋白，而基因治疗则直接作用于DNA,在根源上治疗疾病。根据作用类型的不同，我们主要可将CGT分为两大类一一体内治疗和体外治疗：

体外治疗：借助整合型病毒载体（如慢病毒载体）在体外条件下将基因导入前体细胞或干细胞基因组，伴随细胞分裂将基因传递至子代细胞，再将细胞回输至体内。体外治疗的代表为细胞疗法。

体内治疗：借助质粒、病毒载体将功能基因或健康基因转入至宿主细胞内，实现相关基因的持续表达。常用载体包括腺相关病毒、腺病毒，非病毒载体包括脂质体等。体内治疗的代表为基因疗法。

图2：体内/体外细胞基因治疗

资料来源：和元生物招股书

图3：基因疗法直接作用于DNA

资料来源：蛋壳研究院

“细胞基因治疗”引领的第四次制药工业新浪潮已至。制药工业历经四次浪潮：①确定的药物活性成分，未知的分子靶点 →② 一个靶点一个药 →③ 重组蛋白/单抗生物药→④ 多特异性药物+细胞基因治疗。进入21世纪的第二个十年后，新一代生物技术层出不穷。每个新的技术路径经历“概念验证”→“技术改进以克服重大挑战”→“适应症扩展和重磅炸弹药物的激增”→“进一步改进扩展到更多领域”的不同阶段，不同程度地颠覆了以往的传统治疗手段，也获得了商业成功。而在基因编辑技术得到革命性突破后（CRISPR-Cas9 的出现)，也让与基因工程密不可分的CGT走上了时代舞台。

图4：细胞基因治疗发展历史及所处阶段

资料来源：《中国细胞与基因治疗产业发展白皮书》（Frost&Sullivan，转引自2021细胞生物产业（上海）大会），中信证券研究部

目前CGT 治疗领域以肿瘤和罕见病为主，逐渐向其他疾病领域拓展。根据ASGCT（American Society of Gene&Cell Therapy）统计，截至2022Q3，全球在研CGT管线中体外治疗占73%，其中CAR-T约占体外治疗的49%。CAR-T疗法的主要治疗领域为肿瘤(98%)。而在所有的在研管线中，针对肿瘤的产品约占到44%，排名第一。排名第二的则为非肿瘤罕见病（以遗传性罕见病为主)。CGT疗法目前仍处于萌芽阶段。根据 Insight数据库，截至2023年1月6日，全球仅有19款CGT疗法产品在主流市场（美日欧）上市，其中仅2022年便上市7款。市场正处于爆发式发展阶段，潜力巨大。

图5：体内/体外GCT管线占比

资料来源：ASGCT，中信证券研究部

图6：CAR-T疗法适应症占比

资料来源：ASGCT，中信证券研究部

图7：CGT治疗领域分布

资料来源：ASGCT，中信证券研究部

图8：CGT疗法获批时间（个）

资料来源：Insight，中信证券研究部

CGT疗法方兴未艾，即将迎来高速增长期

全球CGT市场快速扩容，上下游企业有望共同受益。根据Frost&Sullivan预测（转引自和元生物招股书)，全球CGT疗法的市场规模有望在2025年达到305.4亿美元，对应2020-2025年CAGR 高达71.2%，预计中国市场到2025 年达到178.9 亿元，对应2020-2025年CAGR达到276.0%。终端需求的高速增长将带动上游"卖水人”一同受益。目前CGT产品主要在2017年后获批，行业仍处于萌芽期。细胞基因治疗作为新一代生物技术革命产物，终端市场有望快速增长，衍生出充足的CGT产品研发生产需求，为CDMO企业发展提供广阔空间。

图9：全球CGT市场规模

资料来源：Frost&Sullivan预测(转引自和元生物招股书)，中信证券研究部

图10：中国CGT市场规模

资料来源：Frost&Sullivan预测(转引自和元生物招股书)，中信证券研究部

CGT行业内投融资景气度高，并购&合作交易频繁

2015年以来，全球基因治疗行业加快发展，行业融资不断升温。风险投资、私募投资、IPO十分活跃。特别在2017年以后，随着腺相关病毒药物Luxturna和2款CAR-T药物Kymriah和Yescarta的上市，基因治疗行业迅猛发展，行业融资总额从2017年的约75 亿美元大幅增长至 2021 年的 227亿美元。2022年，基因治疗领域在行业总体投融资中的占比从7%上升至17%。

行业内并购交易频繁，大药企倾向于通过并购或合作交易入场：2017年，Gliead 以119亿美元的价格收购KitePharma;2018年，BMS（Celgene)斥资55亿美金收购Juno。行业内合作交易同样活跃，Bigpharma 也通过战略合作等方式进入CGT领域。礼来、罗氏、诺华等均通过收购/交易等方式进入CGT领域。

图11：细胞基因治疗行业投融资 (亿美元)

资料来源：ARM，中信证券研究部

图12：2020-2022年生物医药各领域投资占比

资料来源：LocustWalk，中信证券研究部

表1：2020年以来CGT行业部分重要交易

时间	交易公司	细胞治疗公司	合作项目	交易对价
2022.8.11	BMS	GentiBio	共同开发新的工程化调节性T细胞（Treg）疗法，治疗炎症性肠病	未来潜在收益最高可达19 亿美元
2022.8.3	罗氏	Poseida	多种现有和新型“现货型”细胞疗法的研究和开发	1.1亿美元预付款+1.1亿美元的近期里程碑和其他款项，最高60亿美元
2022.1.10	BMS	Century Therapeutics	共同开发和商业化多达4个 iPSC 衍生的 NK 和/或T 细胞的疗法项目	1亿美元的预付款和5000万美元的股权投资+至多3亿美元里程碑
2021.10.27	武田	GammaDelta Therapeutics	YδT细胞疗法平台（包括基于血液和组织来源的Y δ细胞亚群Yδ1+细胞的同种异体细胞免疫疗法项	未披露
2021.10.13	武田	Immusoft	目）免疫系统编程 ISP 技术平台 (重编程 B 细胞)	总金额可超过9亿美元
2021.9.7	Genetech	Adaptimmune Therapeutics	开发针对多达5个靶点的同种异体T细胞疗法，开发新型个性化同种异体细胞疗法平台	1.5亿美元的前期预付款，潜在总金额超30亿美元的研究、开发、监管和商业里程碑付款
2021.8.31	加科思	Hebecell	共同开发新一代基于诱导性多能干细胞的自然杀伤细胞疗法	2500万美元
2021.8.5	Kite（吉利德）	Appia Bio	利用后者“ACUA”同种异体细胞疗法技术平台，开发 CAR-iNKT疗法	8.75亿美元的预付款、股权投资+里程碑
2021.7.19	BioNTech	Kite	收购实体瘤 TCR 疗法的研发和生产设施	未披露
2021.6.8	百济神州	Shoreline Biosciences	引进后者技术开发的4个靶点的异体NK 细胞疗法	4500万美元预付款+里程碑
2021.2.16	Cytovia	Cellectis Therapeutics	基于TALEN 技术将供体干细胞转化为 NK 细胞疗法	6.28亿美元里程碑
2021.1.28	MSD	Artiva Biotherapeutics	签订全球独家合作和许可协议，开发针对实体肿瘤相关抗原的 CAR-NK 细胞治疗新方法	前两个项目3000万美元预付款,MSD 选择第三个项目则额外 1500万美元，每个项目6.12亿美元开发+里程碑付
2020.11.2	赛诺菲	Kiadis	收购获得后者的 NK 细胞平台和产品	款 3.58亿美元
2020.4.3	杨森(强生）	Fate Therapeutics	达成癌症细胞疗法合作案，开发创新CAR-NK 和	5000 万美元的预付款和5000万美元的股权投资，最高30亿美元的潜在里
2020.1.17	BioNTech	Neon Therapeutics	CAR-T产品针对肿瘤患者新抗原的 TCR 和CAR-T细胞疗法	程碑总收购金额为6700万美元

资料来源：《中国细胞治疗产业发展白皮书》（Frost&Sullivan 转引自2021细胞生物产业（上海）大会)，各公司官网，中信证券研究部，数据截至2023年1月10日

CGT赛道千帆竞发，研发热情高涨

研发热情高涨，全球CGT研发管线快速增长，约占到全球管线的10%。CGT概念在上世纪80年代左右出现，经过漫长的发展、积累、失败、验证，在基因技术趋于成熟后迎来爆发。根据ASGCT的统计，截止2022Q3，全球在研CGT管线达到2031个，呈逐季度上升趋势。而根据 Pharma Intelligence 2022年度报告，预计全球 2022年在研的药物约为20109个。CGT疗法已占到全球在研管线的约10%。CGT以10%的管线占比得到了23%的投融资，可见该领域受资本热捧的程度。目前CGT治疗大部分处于早期，70%以上的CGT管线在临床前阶段，进入临床后期或申报阶段项目较少。CGT领域整体处于萌芽阶段，后续管线动力充沛。

在细胞治疗上，中国企业研究数量全球相对领先，不落下风。根据ClinicaITrials数据，截至2023年1月10日，在中国开展的CAR-T临床试验数量最多，达到320个，领先美国的288个。

图13：CGT在研管线（1995-2021Q2)

资料来源：ASGCT，数据截至2022Q2

图14：CAR-T临床试验开展地区

资料来源：ClinicalTrials，中信证券研究部，数据截至2023年1月10日

产品上市迎来井喷期，商业化有望实现快速增长

以基因疗法为代表的新一代精准医疗快速兴起，对以小分子和大分子药物为主的创新药市场起到了重要的补充、迭代和开拓作用。近年来，诺华、安进、百时美施贵宝、吉利德等跨国新药研发巨头通过自研或收购方式，广泛布局基因治疗，其获得FDA和 EMA批准上市的基因治疗药物持续增加，覆盖适应症不断拓展，部分重要药物已纳入美国、英国、日本等多个发达国家的医保体系。

细胞基因治疗产品有望诞生下一个百亿美元级的“重磅炸弹”。2017年可以称为CGT疗法商业化元年（排除早年上市后因疗效不佳而退市的产品)。随着CGT疗法的临床前景逐步凸显，以及CRISPR基因编辑等技术的运用，细胞和基因疗法的热度只增不减。2021年，两款 CAR-T 疗法在中国相继获批上市，标志着中国的血液瘤患者正式迈入细胞治疗时代，而基因疗法目前在国内进度相对较为缓慢。

图15：细胞基因治疗产品销售额(亿美元)

资料来源：各公司财报，中信证券研究部

表2：已上市CAR-T疗法

药品成分	研发机构	全球阶段	中国阶段	靶点	全球适应症在研状态	上市地区	载体
Carvikti	传奇生物，J&J	批准上市	临床Ⅱ 期	BCMA	批准上市：多发性骨髓瘤	EMA，美国，日本	LV
瑞基奥仑赛	药明巨诺	批准上市	批准上市	CD19	批准上市：大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤，纵隔大B细胞淋巴瘤	中国内地	LV
Abecma	Bluebird, BMS	批准上市		BCMA	批准上市：多发性骨髓瘤	EMA，日本，美国	LV
ARI-0001	Immuneel	批准上市		CD19	批准上市：急性淋巴细胞白血病批准上市：弥漫性大B细胞淋巴瘤，	西班牙	LV
Breyanzi	BMS	批准上市		CD19	纵隔大 B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤，大B细胞淋巴瘤	美国，日本，EMA	LV
Tecartus	Gilead,复星凯特	批准上市	临床= 期	CD19	批准上市：套细胞淋巴瘤,前体B细胞淋巴细胞白血病批准上市：滤泡性淋巴瘤，弥漫性	EMA，美国	RV
Yescarta/阿基仑赛	Gilead,复星凯特	批准上市	批准上市	CD19	大B 细胞淋巴瘤,纵隔大B细胞淋巴瘤,大 B 细胞淋巴瘤,B 细胞淋巴瘤批准上市：弥漫性大B细胞淋巴	中国内地，EMA，美国，日本	RV
Kymriah	Novartis	批准上市	临床Ⅲ 期	CD19	瘤,B 细胞急性淋巴细胞白血病，前体 B 细胞淋巴细胞白血病,滤泡性淋巴瘤	EMA，美国，日本	LV

资料来源：Insight，中信证券研究部，数据截至2023年1月10日

表3：已上市基因疗法

药品成分	研发机构	全球最高状态	中国内地最高状态	靶点	全球适应症在研状态	上市地区
Adstiladrin	辉凌制药	批准上市	-	IFNA2	批准上市：非肌层浸润性膀胱癌	美国
Hemgenix	CSL Behring	批准上市	·	FIX	批准上市:B型血友病	美国
BMN270	BioMarin	批准上市	-	FVIII	批准上市:A型血友病	EMA
Upstaza	PTC Therapeutics	批准上市		AADC	批准上市：芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症	EMA，英国
Skysona	Bluebird	批准上市	=	ABCD1	批准上市：脑肾上腺脑白质营养不良	美国
OTL200	GSK	批准上市			批准上市：异染性脑白质营养不良	EMA，冰岛，列支敦士登，挪威，
Zynteglo	Bluebird	批准上市	：	HBB	批准上市：β地中海贫血	英国德国，美国
Zolgensma	Novartis	批准上市	临床川期	SMN1	批准上市：脊髓性肌萎缩症	美国，EMA
培米诺集 /AMG 0001	第一三共	批准上市		HGF	批准上市：严重肢体缺血	日本
Luxturna	Roche, Novartis	批准上市		RPE65	批准上市：双等位基因 RPE65突变的视网膜营养	美国，EMA
Strimvelis	Orchard	批准上市			不良腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷	EMA

资料来源：Insight，中信证券研究部，数据截至2023年1月10日

CDMO有望助力CGT突破工艺瓶颈，拓宽市场边界

细胞基因治疗拥有众多优点，但可及性是目前最大问题之一，主要由以下几个因素导致：

》成本高居不下导致治疗费用高昂：基因疗法因主要用于治疗罕见病，患者人数较

少，故定价极高（200万美元以上）。而细胞疗法产品仅生产成本就在8-10万美元左右，终端价格则高达40万美元。虽然各个公司均有推出针对基因或细胞疗法的分期付款或按疗效付款政策，但定价依旧高过绝大多数传统药物。

自体工艺导致制备周期长：以诺华的Kymriah为例，从采集患者T细胞到回输的处理时间在3周左右。而接受CAR-T疗法的病人往往病情较重，常规疗法已经失效，过长的制备周期可能导致期间疾病进程发生变化。

目前可治疗疾病领域相对较少，可受益患者有限：目前细胞疗法的适应症主要为部分血液瘤，基因疗法主要适应症为特定基因突变导致的遗传性罕见病。有限的治疗领域也让可以从该疗法中受益的患者人数受到了限制。

图16：CGT疗法售价（美国，万美元）

资料来源：各公司财报，中信证券研究部

图17：CAR-T疗法制备流程

资料来源：药明巨诺官网

我们认为目前CGT有三大潜在突破方向：

定制化→通用化：通用型CAR-T可采用健康供体的T细胞，可进行大规模生产。可使得细胞疗法成为即用型药物，并可使成本降低为现在的约1/10，从而降低 CAR-T药物售价。是目前细胞疗法最有希望突破的方向。目前异体通用型CAR-T面临最大的问题是免疫排斥和持久性。目前主要以iPSC和敲除TCR 等手段克服。目前AllogeneTherapeutics 公司的产品进度最快，已进入临床 Ⅱ期。

图18：异体治疗CAR-T与自体CAR-T的区别

资料来源：Allogene官网

血液瘤 →实体瘤：若细胞疗法能拓展到实体瘤领域，潜在的受益人群将大幅增加。根据WHO 的统计，每年新发血液瘤患者仅占癌症总新发患者的 6%-7%,绝大部分患者罹患实体瘤。但细胞疗法对于实体瘤的攻克依然挑战重重：1）肿瘤微环境更为复杂；2）缺乏特异性抗原；3）存在免疫抑制，传统CAR-T治疗效果不佳。且绝大部分实体瘤已有疗效较好且更为经济的前线药物选择，细胞疗法面临更大的竞争。目前CAR-T对于实体瘤领域的探索集中在肝癌、胃癌、肠癌等领域，且已有较为积极的|期临床数据读出，目前进度最快的产品处于Ⅱ期。

罕见病→常见病：目前基因疗法以治疗罕见病为主，每个适应症能治疗的患者十分有限。而药企为了收回研发成本，往往将罕见病用药定极高的价格。而在基因疗法走向常见病领域后，基因疗法的价格有望明显下降，终端市场空间也将打开天花板。但目前基因疗法治疗常见病的靶点探索尚不明确，且大部分常见病领域竞争极为激烈（糖尿病、高血脂等)，基因疗法需要拿出更令人信服的临床表现。目前在研基因疗法的适应症有肿瘤、糖尿病、高血脂等，根据相关公司公告，已有项目进入临床Ⅲ期。

CDMO企业将赋能下游企业实现突破：

开发端：与下游企业共同开发新型CGT技术，提供工艺设计及优化服务，解决目前细胞疗法在工艺端遇到的瓶颈，降低生产成本。

生产端：若CGT实现突破，终端患者人数将迎来数倍甚至数十倍的增长，CDMO企业提供GMP生产、检测服务，助力下游企业推广药品，惠及更多患者。

CGT CDMO：踏浪前行，赋能下游企业同成长

行业概览：2025年有望出现营收超百亿元龙头公司，病毒生产能力成为关键

CGT大规模生产成本拆分：病毒载体和细胞制备环节占据最多比例。通过参考AdrianaG Lopes 等人发表于 Cell&Gene Therapy Insights 的《Cost analysis of vein-to-vein CART-cell therapy: automated manufacturing and supply chain》，ASGCT 和 ARM 的季度/半年度报告以及业内各公司财报，我们对CAR-T大规模生产（5000人份）情景下的各流程成本进行了拆分—一根据我们估算，大规模自体 CAR-T的生产成本（包括人力、运输、固定资产折旧等）在8-10万美元左右，而CAR-T的终端售价在35万-40万美元，若实现大规模生产后对应的毛利率有可能达到75%-80%。其中：

上游仪器设备与土地厂房的折旧费用约占生产成本的10%;

根据药明生基官网披露，CAR-T生产中，慢病毒成本约占生产成本的50%。我们预计：质粒约占其中的20%。质粒、病毒环节约占总生产成本的10%，40%。细胞生产环节约占15%。

/ 细胞疗法是保质期相对较短的“活药物”，且工艺流程复杂，对产品的质控质检提出了极高的要求，QA/QC环节在成本中约占10%，而CDMO企业的其他服务约占成本的5%;

■ 药企则在冷链运输、销售等环节承担剩余约10%的成本。

我们认为，目前降低成本是CGT工艺优化的主要目标。病毒载体作为壁垒最高、成本最高的关键生产环节 (细胞治疗及基因治疗都需要病毒载体进行遗传物质的递送)，其生产能力也将成为判断CDMO竞争力的重要指标。CGT工艺流程复杂，环环相扣，兼具质粒、病毒、细胞开发生产能力以及下游检测、质控能力的一站式CDMO平台将显著提高客户黏性，从而形成项目的良性导流。同时，由于细胞疗法的终端产品为“活细胞”，对生产设施的在地性要求更高(多国海关对活细胞进出口有严格限制)，布局国际化产能的企业也将在细胞生产业务占据优势。

图19：细胞疗法成本拆分——以大规模CAR-T生产为例

资料来源：Cell&Gene Therapy Insights,ASGCT,ARM，各公司官网，中信证券研究部测算（注：公司排序不分先后)

基于各生产环节的拆分，我们推算出了不同环节的潜在市场空间。我们基于如下假设：

细胞疗法生产端市场测算：细胞疗法毛利与生产环节成本拆分基于图19：

√ 根据EvaluatePharma预测，2025年全球细胞疗法（广义，包括非基因编辑细胞疗法）市场将达到175亿美元。我们假设90%市场份额为经基因编辑的细胞疗法，则对应市场为157.5亿美元；假设每剂细胞疗法售价（全球平均）为35万美元，对应约有4.5万名患者接受了经基因编辑的细胞疗法；

√ 根据ASGCT报告，截至2022Q4，全球约有388个经基因编辑的细胞疗法项目处于临床中。由于目前大量项目（70%）仍处于临床前阶段，我们预计未来每年处于临床中的项目增加10%，到2025年达到516个。其中|期/I期/I期临床占比分别为50%/40%/10%;

根据ClincialTrials数据，我们综合考虑了细胞疗法开展多个临床的可能性（针对不同癌种、不同治疗线数及不同组合）和不同阶段临床试验入组患者的平均人数及耗时，我们假设每个细胞疗法丨期临床约耗时一年，共入组30名患者；Ⅱ期临床约耗时两年，共入组70名患者；I期临床约耗时5年，共入组200名患者。根据以上假设，我们预计2025年接受经基因编辑的细胞疗法临床试验的患者约为1.7万名。

√ 到2025年，全球约需6.2万剂细胞疗法。假设每剂细胞疗法对应病毒成本约为35万*25%*40%=3.5万美元。则2025年细胞疗法对应的病毒工艺市场约为21.7亿美元。

V 基因疗法生产端市场测算：

√ 由于治疗领域的不同，基因疗法分为局部给药和全身性给药。局部给药的基因疗法对应的AAV剂量较小（10^11-10^12vg)，所需病毒量较低，暂时不纳入计算；全身性给药的基因疗法所需AAV剂量大（10^14-10^15vg)，对应患者人群更广（血友病、SMA、DMD等)，市场更为广阔。故仅计算全身性给药基因疗法对于病毒载体的需求。

√ 根据 Cell and Gene Therapy Insights 对AAV生产参数的假设，生产一剂（1.3*1015vg）AAV所需成本（包括培养基、层析介质、质粒、QAQC、人工等）约为10.4万美元，我们假设毛利约为55%（参考Oxford Biomedica财报），则一剂AAV报价约为23万美元；

√ Evaluate Pharma预测，2025年全球基因疗法市场将达到124亿美元。假设基因疗法的价格为220万美元/剂，对应约有5600名患者接受基因疗法治疗；

√ 根据ASGCT报告，截至2022年Q4，全球约有144个基因疗法项目处于临床中。根据 Insight数据，约60%的基因疗法需要全身性给药，对应约86个项目，假设其中 90%项目使用AAV 作为递送载体。由于目前大量项目(70%)仍处于临床前阶段，我们预计未来每年处于临床中的项目增加10%，2025年达到131个。其中|期/I期/II期临床占比分别为 50%/40%/10%;

√ 根据ClinciaITrials数据，综合考虑了基因疗法不同阶段临床试验入组患者的平均人数及耗时，我们假设每个基因疗法|期临床约耗时一年，共入组 15名患者；Ⅱ期临床约耗时两年，共入组30名患者；I期临床约耗时3年，共入组120名患者。对应接受以AAV作为载体的基因疗法临床试验的患者约为2100名。

√ 2025年全球约需要7700剂基于AAV的基因疗法，对应约17.8亿美元病毒工艺市场。

√ 质粒市场约为病毒市场的20%，2025年达到7.7亿美元。

外包率：Catalent在年报中预测CGT领域外包率将达到67%，以此为基础对各生产环节的外包率进行假设。质粒市场最为成熟，大部分企业倾向于购买质粒现货，假设外包率为80%；病毒工艺最为复杂，且产能紧张，假设外包率为70%；药企更倾向于自己完成最后一步的细胞生产，假设外包率为30%。

市占率：根据各公司财报，2020年CGT领域龙头（Lonza、Catalent）市占率在20-25%之间。我们认为CGT领域对于CDMO的一体化、国际化要求更高，龙头优势更为明显。预测2025年龙头市占率约为20%。

开发端收入：参考大分子龙头药明生物2016-2020年临床前及临床后项目收入占比：2020 年以前药明生物开发端占比高于生产端(2016:69%vs.31%,2020:50%vs.50%)。我们认为在行业处于早期阶段时，开发端项目收入将高于生产端。因此我们预计2025年开发端市场约为40亿美元，略高于生产端市场。

综上，可得：细胞生产对应CMO市场约为2.7亿美元，病毒生产27.7亿美元，质粒生产6.2亿美元，约合37亿美元；D端市场空间略高于M端市场空间，约为40亿美元。假设头部企业市占率达到20%，则营收在15.4亿美元左右；参考药明生物净利率（30%左右)，假设净利率为25%，净利约为3.9亿美元。我们认为2025年CGTCDMO龙头的收入有望突破100亿元人民币。

图20：龙头企业收入有望突破100亿元人民币

资料来源：Evaluate Pharma,Pal, Cell and Gene Therapy Insights,Precedence Research,ASGCT,ARM, Clinical Trials，各公司财报，中信证券研究部测算

CGTCDMO：高壁垒高成本的生产工艺带来上游高成长空间

载体开发为CGTCXO独有的服务内容：和传统药物CRO相比，基因治疗CRO 除同样提供药理药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究和临床研究阶段的相关服务外，还包括：1、目的基因的筛选、确认与功能研究；2、针对目的基因的模型构建；3、载体选择和构建。基因治疗CDMO提供临床前研究阶段、临床研究阶段、商业化生产阶段的工艺开发和生产服务以及产品检测与质量控制服务。

图21：CGTCXO与传统药物CXO 服务内容对比

资料来源：和元生物招股书，中信证券研究部

CGT的生产成本占销售额比例更高，上游企业市场空间潜力明显增加。细胞疗法的产品毛利显著低于传统药物。以国内几个代表性公司为例，小分子药物（贝达药业）毛利率在90%左右，大分子药物（康方生物，信达生物）毛利率在80%左右。国内CAR-T产品即使售价较高(120万/剂),但毛利依然偏低。目前美国市场CAR-T疗法的毛利率在\~75%左右。毛利率偏低主要是由于CGT产品生产成本占比较高。从化学合成的小分子类新药→重组蛋白/单抗类新药→细胞基因治疗，随着全球医药市场销售中新分子模式的迭代提升，生产成本占比在不断增加。“(生产设备+耗材）/销售额”的占比在不断提升，从个位数占比提升到10%-20%，驱动上游产业链目标市场空间潜力明显增加。

图22：传统药物与CGT企业毛利率(2022H1)

资料来源：各公司财报，中信证券研究部

图23：不同新药和治疗技术类型生产成本占比 (测算示意图)

资料来源：Wind，bioprocessintl，ScienceDirect，中信证券研究部测算

CGTCXO市场前景广阔，市场快速扩容。根据Frost&Sullivan数据（转引自和元生物招股书)，全球CGTCDMO2020-2025年CAGR为35%，增长迅速，预计在2025年全球 CGT CDMO 市场将达到78.6 亿美元；中国市场增速更高，2020-2025年CAGR为 51.6%，将在2025年突破百亿规模；与之相比，全球生物药CDMO 2020-2025 年的CAGR在19%左右，CGTCDMO 增速显著更高。

市场竞争格局尚未定型，后起之秀仍有机会。海外两大传统CDMO龙头目前暂时处于领先地位，但并未形成明显的垄断格局。细胞基因治疗正处于技术快速迭代阶段，新兴CDMO企业有机会通过细分领域切入市场。

图24：全球/中国CGTCRO市场空间

资料来源：Frost&Sullivan（转引自和元生物招股书）中信证券研究部

图25：全球/中国CGTCDMO市场空间

资料来源：Frost&Sullivan（转引自和元生物招股书）中信证券研究部

图26：行业市占率 (以2020 年收入计算)

资料来源：和元生物招股书，中信证券研究部

CGTCDMO外包率更高，黏性更强，主要有以下几个原因：

根据RootsAnalysis数据，CGT主要管线掌握在中小型企业手中，而这些企业的外包意愿相对更高。从药企规模来看，大药企的管线占比仅4%，91%的管线都掌握在biotech 企业手上，而中小型制药企业由于人力财力物力都十分有限，对外包服务的依赖程度极高。根据Frost&Sullivan的统计（转引自《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》),CGT药物所需的前期投入显著高于传统药物，更催生出这类企业对于外包服务的需求。

根据CRB调查，拥有自有生产设施的CGT疗法企业仅占约20%。CRB在2020年完成了对150家CGT治疗企业的调查，结果显示拥有自有生产能力的企业仅占到约20%，大部分企业需要在开发或生产环节选择CDMO进行外包。在同时开展异体和自体疗法的企业中，外包意愿高达84%。

图27：CGT研发公司以 Biotech 为主（2020年）

资料来源：RootAnalysis，中信证券研究部

图28：CGT疗法研发企业对于外包意愿的调查

资料来源：CRBAnnual Report（2020)，中信证券研究部

成本压力促使CGT企业进行外包，工艺开发成为行业痛点。CGT药物前期研发及生产投入更高。CGT药物的研发难度高，前期投入的费用更大，与CDMO合作可以节约成本。根据Frost&Sullivan 的测算（转引自《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》)，CGT药物研发所需的资金投入约为传统药物的1.2-1.5倍。对于资金较为紧张的中小型企业，较高的投入意味着更高的风险。而将部分环节外包给更具经验的CDMO企业，可以在节约成本的同时，提高项目的成功率。

企业普遍认为工艺开发和自动化生产为行业难点：基因治疗药物的工艺开发难度大，控制复杂。根据CRB的调查显示，CGT研发企业普遍认为商业化生产方面最大的挑战来自于工艺。工艺的开发与优化及生产自动化是目前制约CGT大规模生产的原因之一，而CDMO 企业有解决工艺上的难题的天然动力，并以丰富的经验助力CGT疗法企业终端扩容。

图29：CGT研发企业在商业化生产方面的挑战（纵坐标数值越小代表企业认为该部分越困难)

资料来源：CRB Annual Report（2020）（CRBGroup)，中信证券研究部

图30：CGT药物研发所需投入高于传统药物

资料来源：Frost&Sullivan(转引自《CDMO行业发展现状与未来趋势研究报告》),中信证券研究部

CGT疗法的独特性使得在岸服务属性相对较强：由于CGT疗法使用的是“活”药物 (活病毒与活细胞)，在进出口方面有所限制，终端药物在岸生产的属性相对较强。这使得海外产品想要在中国上市时必须寻找国内的企业合作进行在岸生产，一方面助力了国内CGTCDMO的蓬勃发展，而另一方面同时布局全球产能的CDMO企业也更具优势。

载体开发与生产是目前的行业瓶颈：CGT疗法研发生产主要包括三个环节：1)质粒生产；2）病毒载体生产（递送系统)；3）细胞制备。细胞和基因疗法的工艺路线有所不同 (基因疗法没有细胞工艺环节)，但都涉及到基因递送环节。而病毒则是目前主流用于承载基因的载体。病毒载体的制备工艺难度大、花费高，是目前行业面临的主要瓶颈。

图31：CGT药物生产工艺流程(以CAR-T为例)

资料来源：和元生物招股书，中信证券研究部

CAR-T生产工艺详解：病毒载体高壁垒、高成本

全自动化自体CAR-T疗法中原材料占比约为60%。根据AdrianaGLopes等人发表于 Cell&Gene Therapy Insights 的文章中预测，假设一次性供给 5000 名患者，根据目前的 CAR-T生产工艺进行成本拆分；其中原料占据最大部分（质粒、病毒等)。在大规模生产时，设备及厂房的成本大幅度下降，仅占总成本的\~12%。

异体CAR-T生产中载体和细胞制备环节成本占比更高。Jenkins 等人发表于Biochemical Engineering Journal 上的论文中（《Cost-effective bioprocess design for themanufacture of allogeneic CAR-T cell therapies using a decisional tool withmulti-attribute decision-making analysis》）曾测算了不同生产流程下对于异体 CAR-T成本的拆分，可以看到当CAR-T的可及性再上一个台阶时，成本便可大幅度下降。载体和细胞制备环节的成本占比显著上升，最高可达到\~80%。

图32：大规模CAR-T生产成本拆分测算

资料来源：Cel&Gene Therapy Insights

图33：不同工艺流程下的异体CAR-T生产成本拆分测算

资料来源：Jenkins，Michael J.，and Suzanne S．Farid. "Cost-Effective Bioprocess Design for the Manufacture of Allogeneic Car-T Cell Therapies Using a Decisional Tool with Multi-Attribute Decision-Making Analysis.” Biochemical Engineering Journal,vol. 137,2018,pp.192-204

质粒：下游应用广阔的关键原材料

质粒是一种环状双链DNA分子，被广泛应用于重组DNA技术中。质粒是存在于细胞中,游离于染色体之外的DNA分子，并可以随着细胞分裂而进行复制。不同于染色体 DNA，包含几乎所有的遗传信息，质粒分子通常非常小，并只包含了在某些特定情况下有用的额外基因序列。质粒最常见于细菌当中，工业上常以大肠杆菌发酵的方式来进行质粒的大规模生产。质粒被广泛应用于重组DNA技术中，是基因工程最常见的载体，大小从1-400kb不等。

图34：质粒介绍

资料来源：TriLink Biotech

质粒下游应用场景广泛，是mRNA、病毒载体生产的关键原料。质粒作为基因工程的重要载体，下游应用场景广泛，如作为原料应用于（细胞基因治疗的）病毒载体的构建，mRNA 疫苗的生产等领域（已有数款商业化产品，也是质粒的主要用途)，以及作为终端基因载体应用于DNA 疫苗、裸质粒基因治疗（尚未有商业化产品）等领域。任何规模的细胞和基因疗法研究都需要质粒DNA制造。

质粒的GMP生产技术已经较为成熟，大部分下游厂家会选择直接购买现货质粒，外包率预估为CGT的生产环节中最高。GMP级别的质粒大规模生产流程主要包括质粒构建、种子库构建、发酵与收获、下游纯化、无菌灌装等流程。大肠杆菌发酵纯化工艺在工业上已十分成熟，主要壁垒来自于基因合成技术的积累以及在上游客户的品牌认知。

图35：质粒的生产流程

资料来源：药明生基官网

根据我们的测算，质粒最大的下游应用市场为病毒制备，其次为mRNA疫苗。根据PrecedenceResearch的预测，全球质粒制造市场将在2025年达到7.9亿美元，2023年将达到21.6亿美元，对应2025-2030 年期间CAGR 约为22.2%。而根据Public Citizen对新冠mRNA疫苗的拆分测算，质粒仅占mRNA 疫苗生产成本的4%。而根据我们此前在2022年7月29日发布的《医药行业mRNA产业链深度报告一第三代核酸疫苗技术颠覆性创新，开拓千亿蓝海市场》中的预测，mRNA疫苗全球市场规模将在2025年达到281亿美元。

图36：2025年mRNA疫苗市场空间预测

资料来源：Wen Xie et al.Evolution of the market for mRNA technology.Nature Reviews Drug Discovery 20,735-736（2021）．中信证券研究部预测

综上，根据我们的测算，2025年mRNA疫苗相关质粒市场约为1.7-1.8亿美元，约占质粒市场的20%。

测算方法一：根据终端市场及质粒成本占比推算质粒市场规模。核心假设如下：

1）参考Moderna 披露的新冠疫苗毛利（82%)，我们假设未来新冠相关mRNA疫苗的毛利率约为85%；非新冠疫苗毛利水平更高，约为90%；

2）根据OurWorld in Data 统计的2022年2月份-2023年2月份的全球新冠疫苗分发数，在过去的一年中mRNA 新冠疫苗（辉瑞+Moderna）约在欧洲接种了1亿剂。随着新冠病毒的不断变异，我们认为新冠疫苗加强针的接种将成为常态化。我们假设常态下每年新冠mRNA疫苗的需求量在5亿剂左右；

3）参考Pfizer及Moderna 疫苗的政府采购价（15-20 美元/支)，假设未来新冠mRNA疫苗价格约为20美元/支。

推算过程：

新冠疫苗对应质粒生产市场：20美元/支*5亿支*20%生产成本*4%质粒的成本占比≈0.6亿美元；

非新冠疫苗对应质粒生产市场：281亿美元市场规模*10%生产成本*4%质粒的成本占比≈1.12亿美元。

测算方法二：根据GMP级质粒价格及mRNA疫苗生产流程验证市场规模。核心假设如下：

1）根据 Pall发表于Cell& Gene Therapy Insights 上的文章中可知，GMP 级别的质粒DNA价格约为10万美元/克（大规模商业化订单下)；

2）在 mRNA生产中，质粒作为 DNA 模板，在酶催化下转录为目标mRNA。假设1μg质粒在酶催化后能得到约100μg的mRNA;

3）根据Cytiva 的生产工艺手册，mRNA 酶法加帽生产工艺最终收率约为48%。假设mRNA生产下游纯化效率为50%;

4）假设每剂新冠疫苗的mRNA剂量约为65μg。（Moderna每剂新冠疫苗mRNA含量为100μg，Pfizer疫苗每剂含量为30 μg)。

推算过程：

新冠疫苗所需质粒DNA：5亿支*65μg/支/50%纯化效率/100≈650g；
对应质粒生产市场：650g*10万美元/克=0.65亿美元。

图37：质粒->mRNA生产流程

资料来源：默瑞生物官网，中信证券研究部

病毒载体：LV和AAV将成为主流，预计产能将供不应求

目前慢病毒和AAV是病毒载体中的主流。目前病毒载体是临床试验的主流载体，超过2/3的临床试验选用了病毒作为载体，而目前在基因治疗领域使用最广泛的病毒载体包括逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）、腺病毒（Adv）以及腺相关病毒（ AAV)等载体；其中慢病毒主要用于体外治疗，AAV 主要用于体内治疗。根据 Joseph Rininger等人发表的《Capacity Analysis for Viral Vector Manufacturing: Is There Enough?》，在2020年第一季度，病毒载体需求已超过CDMO的生产能力；目前全球病毒载体供不应求。吉利德、诺华、BMS都曾在电话会议中提到旗下的CAR-T药物受制于病毒产能瓶颈，无法满足患者需求。

图38：临床上使用病毒比例 (2021)

资料来源：ARM，中信证券研究部

图39：病毒载体产能将供不应求

资料来源：Joseph Rininger et al．Capacity Analysis for Viral Vector Manufacturing: Is There Enough? Bioprocess International(2019)

理想的基因治疗载体应满足：①靶向特异性；②高度稳定；③毒性低、安全性高；④有利于基因的高效转运和长期表达；⑤包装容量大；⑥易生产制备。逆转录病毒载体RV、慢病毒载体LV由于能整合进宿主细胞基因组这一特性，常用于体外CGT将目的基因导入造血干细胞或T细胞（细胞治疗CAR-T）中，实现基因的长期表达；而腺相关病毒载体AAV和腺病毒载体AdV由于感染过程温和、表达长效等优势，常用于体内CGT，避免外源基因随机插入致癌的风险。

综上，我们判断：慢病毒（LV）和腺相关病毒（AAV）将成为未来细胞基因治疗中载体的首选，而具有这两种载体生产能力，尤其是具有专利/专有技术平台的CDMO企业将具有显著的竞争优势。

表4：病毒载体对比

载体种类	慢病毒 (LV)	逆转录病毒(RV)	腺病毒（ADV)	腺相关病毒(AAV)
包膜	有	有	无	无
颗粒直径	90-100nm	90-100nm	60-90nm	20-26nm
外源序列容量	6.5kb	5.5kb	7.5kb	4.2kb（ssAAV）,1.7kb （scAAV)
性	免疫原性、安全低，无发现致病性，用于 CAR-T	高	很高，咳嗽、流感等	极小，通过 FDA 许可
炎症反应	低	低	高	低
组织和器官特异性	不明显	肝、肌肉、神经	不明显	血清型决定
感染细胞类型	类型广泛	分裂细胞	类型广泛，除造血干细胞	血清型决定
转导效率	高	中等	高	高
基因组	单链RNA	单链RNA	双链DNA	单链DNA
表达起始时间	48-72h，中到高水平表达	48-72h	24-48h	72-96h，高中平表达
作用时间	>2个月	>2个月	2-4周	>6 个月/10年以上，不分裂细胞长期
整合方式	随机整合，稳定表达	随机高频整合，稳定表达	瞬转，游离	不整合，游离，稳定表达
优/缺点	宿主范围广，感染效率高，能实现长期稳定表达，常构建稳定株，但是外源片段容量较小。	该载体可经不同方式改变。介导过程可使病毒单拷贝基因组稳定地进入细胞，但无	携带外源基因片段大，感染效率高，能同时表达多个基因型，无插入致突变性，主要用于体外难感染法感染非分裂细胞的细胞。但免疫原性高。	多种血清型，体内扩散能力强安全性好，免疫原性低，能感染分裂细胞和非分裂细胞，能介导基因的长期稳定表达，因此AAV受到最多的关注。

资料来源：和元生物官网，Pal官网，宜明细胞官网，中信证券研究部

病毒生产载体生产流程拆解：目前工艺尚不成熟，生产成本极高，新一代技术突破有望降本增效

病毒载体的生产是CGT生产的最大难点，技术壁垒极高，同时也是CGT生产中成本最高的一环。目前，病毒载体的生产无论在上游的载体构建还是下游的分离纯化都存在难点，这也导致了载体的制备周期较长（2-3周)。病毒载体产能目前存在瓶颈，是目前CGT实现大规模生产的主要障碍。病毒载体的工艺优化及产能提升将加速终端产品的放量。

上游工艺难点：病毒生产效率过低

目前主流病毒载体（LV&AAV）的主要生产方式均基于多质粒共转染系统。转染是将外源遗传物质导入真核细胞的过程。为了避免有复制能力的病毒产生，在构建病毒载体时一般将病毒基因组分装于几个质粒中，再对细胞进行共转染，最后获得只有一次感染能力而无复制能力的病毒载体颗粒。

以目前主流用于生产慢病毒的四质粒共转染系统为例：

包装质粒（Packaging plasmid)：含有CMV启动子，控制gag（衣壳蛋白、内膜蛋白)，pol（病毒复制相关酶)，rev（参与蛋白调节的表达水平）基因的表达;

包膜质粒(Envelope plasmid)：含有表达水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）基因的序列，这个基因用于代替原病毒的env（包膜糖蛋白）基因，这个基因的产物，可以提高病毒的宿主范围；

载体质粒（Transfer plasmid)：其中含有病毒LTR 以及研究人员所感兴趣的基因序列结构；

与三质粒系统相比，第一个变化是将rev 基因放在一个单独的表达质粒上，新增一个质粒更增加了系统的安全性。第二个变化是将tat基因去除，并在载体质粒上增添了与异源启动子融合的嵌合5'LTR，以启动载体质粒的表达。这个体系意外产生活性病毒的可能被大大降低。

图40：四质粒共转染生产慢病毒

资料来源：金唯智官网，中信证券研究部

质粒转染分为瞬时转染与稳定转染。目前的质粒共转染均属于瞬时转染生产技术，而稳定转染则有望成为未来大规模生产采用的工艺。

瞬时转染：瞬时转染的外源基因并不会整合进宿主的染色体DNA，而是单独存在于核内。瞬时转染后在转染的24-96小时内就能收获细胞，在短时间内获得目标基因的表达产物。但随着细胞不断分裂，外源基因会丢失。需要重复购买GMP级别质粒以进行长期病毒生产。目前，通过对一些常用细胞（HEK293和CHO）细胞的悬浮培养，已可以实现瞬时转染对病毒的大规模生产，节省了时间和成本。

稳定转染：外源基因将会和宿主染色体 DNA 整合，不会随着细胞的传代而消失，可长期稳定表达目的基因。如大规模蛋白合成、长期药理学研究、基因治疗研究等往往会用到稳定转染。优点是减少了成本，但前期需要大量的投入和时间，且工艺更为复杂。所用的转染质粒需要带有一定的抗性，以便于后续克隆株的筛选，但对GMP级别质粒的用量预计将大大减少。

图41：顺时转染与稳定转染区别

资料来源：默瑞生物官网

表5：瞬时转染/稳定转染对比

瞬时转染		稳定转染
优点	1．能够快速生产得到微量至中量的重组蛋白	1．能够长期稳定生产目的蛋白 2.得到稳转株之后后续生产蛋白的成本大大降
优点	2.实验成本低 3．一个宿主可以带有多个拷贝，表达效率高	低 3．能够对基因进行基因插入、基因敲除等编辑操作
缺点	无法实现长期生产，需要不断消耗GMP 级别质粒作为原料	实验初期投入成本高、周期长、操作难度大

资料来源：德泰生物官网，中信证券研究部

目前工艺下AAV产量提升潜力相对有限，可能无法支持大规模商业化项目放量。以Bioinsight披露的基于当前工艺的AAV生产效率来看，200L悬浮工艺每批次生产的AAV滴度约为4*1015vg(纯化前滴度)。而根据 Penaud-Budloo 对不同AAV生产工艺的统计，目前 AAV下游往往收率小于30%。以 Zolgensma 为例,推荐注射剂量为1.1*1014vg/kg。由于接受Zolgensma 治疗的患者是2岁以下的SMA患儿，预计体重在10kg左右，单剂就需要1.1*1015vgAAV。这也意味着传统工艺使用200L反应器每批次的AAV产量仅够供1-2位SMA患者使用。传统工艺在AAV生产上产量提升潜力相对有限，而随着更多基因治疗产品的上市，已有产能可能将无法支持更大规模的AAV生产。业界亟需全新的AAV生产工艺。

图42：AAV不同的生产工艺

资料来源：Penaud-Budloo,Magalie et al.“Pharmacology of Recombinant Adeno-associated Virus Production." Molecular therapy.Methods& clinical development vol.8 166-180.8 Jan.2018

Bac-AAV（基于昆虫杆状病毒感染的AAV生产方式）工艺有望替代质粒转染体系工艺。通过质粒转染生产病毒的工艺需要耗费昂贵的GMP级别质粒与转染试剂，且在悬浮细胞系中表现并不稳定，已逐渐难以满足大规模临床试验所需要的高剂量要求。为了实现更大规模、更安全的AAV生产，目前已开发出通过重组杆状病毒感染Sf9昆虫细胞来生产AAV的工艺。Sf9细胞更小，可以高密度悬浮培养，AAV生产效率更高。而杆状病毒一般不会感染哺乳动物细胞，安全系数较高。结合Sf9细胞可以大量表达重组蛋白的特点，使用含有rAAV 基因组以及rAAVRep/Cap 基因的昆虫杆状病毒转导 Sf9 细胞，让AAV在Sf9 细胞中组装，最终达到大规模生产AAV的目的。

Bac-AAV体系工艺更复杂，目前仍存在挑战。杆状病毒表达系统生产重组AAV可以实现大规模的生产，但生成重组AAV需要多个步骤，包括克隆目的基因至杆状病毒转移载体（pBac载体）、从转移载体制备重组杆粒（Bacmid)、杆粒转染并使用重组杆状病毒共转导昆虫细胞等，这些步骤相对于传统的三质粒转染法生产AAV具有更高的技术复杂性、花费时间更长且产出的AAV活性不佳，因此该系统仍然存在挑战。

图43：经典的基于杆状病毒感染的AAV生产流程

资料来源：云舟生物官网

下游工艺难点：收率过低

用于基因治疗的GMP级AAV需要直接注射入人体，对纯度要求极高。AAV的生产需要严格监测，严格执行质量控制参数，以符合临床安全性和有效性。在AAV载体生产过程中，产品质量同质性、载体纯度和批次一致性是质控的重要方面，除了确保AAV载体的滴度、产量和生物活性外，最重要的是提高AAV载体的纯度。研发人员面临的主要挑战源自AAV载体本身，例如空的AAV衣壳，基因治疗产品纯化过程中必须将其最小化。

有缺陷的AAV载体可能引起严重的副反应，但纯化存在较大难度。由于AAV衣壳由60 个衣壳蛋白组装而成，具有确定的形状结构。但组成AAV衣壳构建模块的三种蛋白在细胞内的比例可能会因影响而致波动较大，而且特定的衣壳蛋白的翻译后修饰可能会有所差异。这些复杂性促进了形成缺陷病毒的概率。空衣壳或包装不完全的衣壳可与完整衣壳竞争以感染患者的细胞。给药剂量中非活性病毒的衣壳的量越大，患者为达到治疗效果所需的药物总剂量就越高。给药剂量越高，发生严重副反应的风险越高。但在分子层面上，这些杂质与活性AAV的衣壳完全相同，给下游的工艺纯化带来了不小的难度。

表6：AAV生产中可能出现的错误包装

	完整衣壳	包装不完全的衣壳	空衣壳	聚集体
形成原因	正确的基因包装	仅包装了部分目的基因或宿主基因	无包装基因片段	低稳定性和可溶性
在产物中占比	收获：<30%	收获：<10%	收获：>70%	小：<2%
在产物中占比	纯化后：>70%	纯化后：<1%	纯化后:<30%	大：<1ppm
对治疗效果的影响			增加免疫原性，发生副反应可能性更高，降低转染效率

资料来源：和元生物官网，中信证券研究部

目前对于去除rAAV载体中的空病毒颗粒主要是在病毒纯化过程中实现的，策略依赖于rAAV载体和空病毒颗粒的物理性质差异：

密度梯度离心法（Density gradient ultracentrifugation,DGC)：最为传统的 AAV纯化技术。空病毒颗粒（不含DNA基因组）和含有部分DNA的病毒颗粒在较低的密度区间聚集，因此借助碘克沙醇或氯化铯（CsCI）经过多次密度梯度离心后，可以很容易将空病毒颗粒与rAAV载体分离，DGC法目前适用于所有血清型的纯化，但是因生产工艺很难放大，低通量等缺点阻碍了其在工业中的应用。

离子交换层析法（ion-exchange chromatography, IEC)：rAAV载体的等电点会比空病毒颗粒略低，因此借助IEC法可以将空病毒颗粒去除。IEC法目前在某些血清型载体（如rAAV1、2、6）中去除空壳效果不错，然而对于不同血清型的rAAV载体可能需要建立不同的纯化方法。另外任何影响载体电荷的因素，如血清型、载体设计或转基因插入的长度，都可能需要重新优化纯化条件。

成本极高：以AAV生产为例

根据Bioinsight披露的生产参数，以优化后的80OLiCELLis 生物反应器生产参数为例，每批次产出AAV滴度约为7.5*1015vg（30%纯化效率)，约需使用1.2g质粒。质粒约占AAV生产成本的20%，则每批次AAV成本在约为60万美元。SMA患儿每次需注射约1.1*1015vgAAV，则所需的生产成本约为8.8万美元/剂。

表7：不同工艺中的生产参数 (三质粒共转染工艺)

多层细胞培养器		悬浮生物反应器	iCELLis生物反应器	经优化的iCELLis生物反应器
种子制备	(MT） MT10	悬浮生物反应器	iCELLis生物反应器	经优化的iCELLis生物反应器
制备方式	MT10 （$500/MT10)	一次性搅拌生物反应器	iCELLis 500	摇瓶和一次性搅拌生物反应器生物反应器
	种子阶段：10%血清
培养基	（$50/L) 生产阶段：2%血清	无血清培养基（$90/L）	无血清培养基（$90/L）	无血清培养基（$90/L）
培养基	（$30/L）
临床级体积	200L	200L	200L (133m2)	200L (133m2)
生产级体积	1000L（1L/MT10）	1000L	800L (333m2)	800L(333m2)
转染用细胞密度	160,000 细胞/cm2	100,000 细胞/cm2	160,000 细胞/cm2	200,000细胞/cm2
pDNA用量（μg/106细胞）	1.5	1.5	1	0.8
rAAV滴度(上游）	2 x 1013vg/L (2×104 vg/细胞）	2 x 1013vg/L (2×104vg/细胞）	2.5 x 1013vg/L (2 ×104vg/细胞）	3.125 x 1013vg/L (2 × 104 vg/细胞）
下游				假设下游收率为30%
			亲和填料：结合能力 5x1012vg/mL（价格：$25,000/L）
假设每剂rAAV含量				1.1 × 1015vg
QC成本				$15,000/批次

资料来源：Cell&Gene Therapy Insights，中信证券研究部

44：不同工艺中的生产成本拆分

资料来源：Cell& Gene Therapy Insights，中信证券研究部

■重点关注：一体化/国际化，具备优势专利工艺技术的CGT CDMO平台

CGT CDMO核心竞争力对比

我们认为，CGTCDMO行业具备竞争优势企业的三大特征：

拥有病毒载体开发或生产专利技术平台：病毒载体的生产和开发是CGT疗法的最大难点和痛点，同时也在生产成本中占据了最大的比重。有能力开发出更优效病毒载体和可降低病毒载体生产成本的公司将具有显著的竞争优势。而目前病毒载体处于供不应求状态，同样亟需可大规模稳定供应病毒载体的CDMO 企业。建议关注拥有慢病毒/腺相关病毒相关开发或生产专利技术平台的企业。

提供一站式服务的CDMO平台：CGT工艺流程复杂，步骤繁多。根据FDA的规定，CGT在申报 IND时就必须确定生产工艺，生产工艺的变更均须申报验证，这使得下游企业与CDMO 企业的黏性进一步增强，而具有质粒一病毒一细胞开发与生产的一站式全能力平台更受青睐。而对于尚处在萌芽阶段的CGT疗法来说，开发能力的重要性甚至要强于大规模生产能力。建议关注具有优秀开发及生产能力的一站式CDMO平台。

拥有全球产能布局：GCT疗法不同于小分子/大分子药物，对于在地生产的需求更加强烈。通过对海外企业的复盘我们发现，海外CDMO企业已开始CGT产能的全球布局产能，从而更好服务不同市场的需求。这在一方面使得中国CDMO企业受益，海外产品在国内上市时需要寻求境内产能;另一方面，则对国内CDMO企业的海外产能布局提出了更高的要求，只有在欧美拥有产能的企业才能更快拓展更大的市场。建议关注已前瞻性布局全球产能的企业。

通过对比海内外CGTCDMO企业我们发现：海外CDMO代表性企业LonZa及Catalent均已完成一站式CGTCDMO 服务能力的搭建，完成世界多地产能建设，并在新技术领域有所探索；而专精于病毒领域Oxford Biomedica 收入体量虽然相对较小，但拥有针对慢病毒的LentiStable平台，从而占据了一定的市场份额。Oxford Biomedica 也是全球第一款上市CAR-TKymriah 的慢病毒供应商，拥有丰富的慢病毒生产和开发经验。

表8：海外部分CGTCDMO 核心竞争力对比

公司	Oxford Lonza Biomedica		Catalent
收入规模 (2021年）	营收：1.74亿美元 EBITDA:0.44亿美元	营收：6.53亿美元 EBITDA：1.15亿美元	未单独披露	质粒；AAV、慢病毒、腺病毒；溶瘤病毒；
CGT CDMO 业务范围	质粒；AAV、腺病毒、慢病毒		质粒；AAV、慢病毒、腺病毒；溶瘤病毒；自体/异体细胞治疗产品；多种细胞治疗产品；iPSC；分析检测服务外泌体；iPSC；分析检测服务
现有产能	牛津，分布在6个生产设施：9.4 英国万平方英尺厂房；3.2万平方英尺实验室；2万平方英尺空余空间；7个生产车间，配备 200L/000L一次性生物反应器；2套灌装车间。	朴次茅斯，2.5万平方英尺，细胞美国	马里基因疗法生产基地国	34.5 万平方英尺，商业化病毒载兰，美体生产；18个cGMP生产车间； ~12 万平方英尺，临床阶段病毒载体生产；8个cGMP 车间
		休斯顿，美国	30万平方英尺，细胞基因治疗开发与生产基地，400+员工	普林斯 3万平方英尺，商业化细胞治疗生顿，美产基地，16个GMP 级别净室国
		赫伦，荷兰	5000+平方米英尺净室，自体细胞疗法、 mRNA/LNP 生产德国	杜塞尔 7500 平方英尺，iPSC 临床生产多夫，
顿，美国	波士 9.1万平方英尺GMP厂房，涵盖AAV全工艺流程开发	新加坡东京，日本	4100 平方米异体细胞疗法生产平台基因疗法生产平台，	哥斯4.9万平方英尺质粒生产平台，5 利，比个 GMP 车间；~6.7 万平方英尺利时临床阶段细胞疗法生产；6.0万平
规划产能	Windrush:3.2万平方英尺创新中心	未披露产能暂未披露		方英尺商业化细胞疗法生产暂未披露
LV生产技术	贴壁/悬浮 LentiStable 稳转 LV生产平台		>70 工艺开发项目每年生产150-200 GMP 批次贴壁/悬浮 LV生产工艺	贴壁/悬浮LV生产工艺
AAV 生产技术	贴壁/悬浮无独有技术平台 AAV生产		传统基于 Sf9/HEK293 细胞系的已完成2次FDA 审查	传统基于 Sf9/HEK293 细胞系的 AAV 生产 UPTEMPO VIRTUOSOM 平台，可显著缩短AAV产品从 DNA到 IND 时间
其他专利技术平台	SecNuc 有效简化纯化步骤，清除残留DNA TRiP 提高载体质量与产量产平台		MODA-ES?数字化平台 Cocoon?集成式全自动细胞疗法生 Nucleofector?无病毒转染系统	STABY? 独有菌株和载体，可更快生产质
在手管线	19个CDMO项目 5个基因治疗项目		TheraPEAK®CGT耗材平台超过200个工艺开发项目暂未披露超过15个期临床及商业化项目
新技术布局	暂未披露		外泌体载体开发； iPSC 细胞库 iPSC 细胞库

资料来源：各公司年报，中信证券研究部

表9：国内部分CGTCDMO 核心竞争力对比

公司	药明生基 (药明康德)		和元生物	蓬勃生物（金斯瑞）营收：1.58亿元	博腾生物（博腾股份）	营收：1387万元
收入规模（2021年）	营收：10.3亿元	Non-IFRS 毛利0.1亿元	营收：2.55亿元归母净利：0.54亿元	收入）质粒；AAV、慢病毒、腺病	（含部分生物药 CDMO
CGT CDMO 务范围现有产能	业费城，	质粒；AAV、慢病毒、腺病毒等；细胞治疗产品；分析检测服务共 39700 平米生产设施，	毒等；溶瘤病毒；细胞治疗产品上海 5000 平米研发中心+1万平米	镇江	质粒；AAV、慢病毒 6700平米质苏州粒cGMP厂	质粒；AAV、慢病毒等；溶瘤病毒；细胞治疗产品 4000 平米PD，检测和生产大楼；
	美国牛津，	包括病毒载体/细胞治疗生产及测试服务 2400平，OXGENE原研	载体GMP生产中心； 6条载体+2条细胞生产线		房； 7900平米病毒与QC厂房	16,000平米 CDMO 产业化基地，10条病毒生产线，10条细胞治疗生产线； GMP 最大批次可
	英国发中心上海	周浦：4800平米病毒载体 CDMO;	载体GMP生产中心； 6条载体+2条细胞生产线		房； 7900平米病毒与QC厂房	16,000平米 CDMO 产业化基地，10条病毒生产线，10条细胞治疗生产线； GMP 最大批次可
	无锡	外高桥：600 平米工艺研发实验室惠山：1.32万平米，产品研发及 GMP 质粒生产基			达2000L
	新加坡	地 3000平米研发中心; >1万平米生产设施			达2000L
规划产能	室及生产基地	上海临港：未透露产能，CGT 实验	上海临港7.7万平米： 2023年15条载体+14条细胞生产线； 2025年26条载体+14条细胞生产线	镇江：2023年：6700平未披露米质粒，6700平米病毒； 2024年：3.4万平米病毒&QC+质粒&mRNA 美国：2024 年及以后： 1.05万平米质粒&病毒
LV 生产技术	贴壁/悬浮工艺 LentiVEXTM: 无质粒慢病毒生产体系，可降低成本		贴壁/悬浮工艺	悬浮工艺放大至200L,拥有自主细胞系 PowerSTM-293T LentiHelperTM：用于慢病毒生产的3个辅助质粒现货产品；	病毒生产	PTLV-SMART 悬浮细胞慢
AAV生产技术	TESSATM:与基于传统质粒方法生产相比,可生产超过10倍的AAV产量，大幅降低成本，目前 200L生产规模	AAVEXTM质粒转染生产平台	贴壁/悬浮工艺； AAVneoTM 技术系统：发现新兴AAV载体	贴壁/悬浮工艺 AAssistVTM : 用于 AAV 三质粒瞬转系统的辅助质粒 +包装质粒	系的AAV生产贴壁/悬浮工艺	传统基于 Sf9/HEK293 细胞
其他专利技术平台	暂未披露		载体结构技术：增强载体效价，增强感染能力	暂未披露	选平台	AAVantageTM: 新型AAV 血清型进化和筛
在手管线	2022Q3: 51个临床前及1期，9个Ⅱ期，7个		2022H1: 在手项目60+个	2022H1: 60+国际 CMC项目，	2022H1: 订单项目56个，
新技术布局	期，4个BLA 暂未披露		下一代可降解微载体	190+全球临床生产批次暂未披露	在手订单2.5亿元暂未披露

资料来源：各公司年报，中信证券研究部

CGTCDMO企业对比：海外龙头占据一定先发优势，国内企业有望后来居上

Lonza：一站式CGTCDMO平台，全球化产能布局

Lonza 是全球生物药CDMO领域龙头，布局CGT领域多年，已打造一站式CGTCDMO平台。Lonza业务能力涵盖质粒至细胞生产，并且拥有完备的分析检测能力。公司拥有全球最大的CGT制造工厂（休斯顿的30万平方英尺工厂)，并且在全球多地建有研发/生产设施。Lonza已在CGT领域深耕20多年，拥有丰富的项目经验。截止2021年年报，已完成了超过200个工艺开发项目。目前拥有超过15个CGT临床I期及商业化项目。2021年LonzaCGTCDMO收入达到6.53亿美元，我们判断全球市占率在\~25%左右（根据_FroSt&Sullivan预测（转引自和元生物招股书），2021年全球CGTCDMO市场约为22.3亿美元）。同时，Lonza在外泌体（下一代非病毒载体）、iPSC（通用CAR-T）等新兴技术领域也进行的前瞻性布局。

图45：LonzaCGT产能/研发中心全球布局

资料来源：Lonza官网

图46：Lonza CGT一站式服务平台

资料来源：Lonza官网

药明生基：全球化布局CTDMO，TESSA技术有望确立领先优势

药明生基（药明康德子公司）成立于2017年，已在中美英三地建设研发生产服务平台。药明生基最早在美国费城开始搭建CGTCTDMO能力，在美国已搭建起病毒/细胞生产能力以及测试服务的能力。上海工艺研发基地总面积约600平方米，业务范围包括商务拓展和工艺开发；无锡基因载体和细胞产品研发生产基地（惠山）总面积13000m²，主要提供包括质粒DNA、病毒载体（慢病毒、AAV等）产品和细胞疗法产品的工艺开发和GMP生产服务。根据其公告，药明生基未来将在临港建设CGT基地。药明生基在手客户管线充沛，通过测试项目导流项目进入CDMO管线。药明生基2022年半年报显示，已有4个CGT项目处于BLA阶段（我们预计2024年有望迎来第一个商业化项目）。

图47：药明生基在手管线

资料来源：药明康德投资者演示材料

图48：药明生基搭建CTDMO平台，全球化布局

资料来源：药明康德投资者演示材料

药明生基业务范围涵盖病毒载体研究开发以及质粒、病毒载体和细胞疗法临床和商业化GMP生产。依托于母公司药明康德的客户资源和一体化优势，公司在CGT外包端到端业务方面竞争力突出。公司核心技术平台TESSA产率更高，成本更低：公司在2021年完成收购OXGENE后获得了TESSA技术—一该技术为无质粒AAV生产系统，与现有技术路线差异明显，我们预计未来可大幅度提高产量—一与现有技术相比(三质粒瞬转),TESSA可在同等反应体积下将产量提高20-30倍。由于不需要GMP级别的质粒，TESSA对起始物料的需求更低（降低10-40 倍）。

图49：药明生基服务能力覆盖CGT生产全流程
整合、开放式、全方位的细胞和基因治疗技术平台，为全球客户提供高效率、成本可控的全套工艺开发服务

资料来源：药明康德官网

图50：TESSA生产所需起始物料更少

资料来源：药明康德官网

图51：TESSAAAV产量是现有技术的20-30倍

	细胞工厂	悬浮	iCELLis	优化的 iCELLis TESSATW 500
						500
每批次 AAV滴度（vg）	4E+15	4E+15	5E+15	6.25E+1 5	1.1E+17
与TESSA 生产效率差距	27.50	27.50	22.00	17. 60

资料来源：Pall，药明康德官网，中信证券研究部测算；注：前4列为测算数据。

金斯瑞蓬勃生物：国内质粒生产龙头，具备国际一流竞争力

蓬勃生物为金斯瑞旗下的CGTCDMO业务板块。在CGT领域，金斯瑞蓬勃生物是国内拥有最为丰富项目开发与供应经验的CDMO之一。截止2022年，公司已拥有60+国际 CMC项目经验，24个中美日韩荷IND申报成功项目，（包括CAR-T，TCR-T，mRNA以及CRISPR）200+全球临床生产批次经验。

蓬勃生物的主要优势在于质粒：2018年投入使用1200平米质粒车间用于临床前及早期临床样本生产，2021年公司将新扩增6400 平米质粒车间用于临床样本和商业化生产；2023-2024年，公司将在镇江、新泽西等地快速扩建质粒、病毒、mRNAcGMP生产基地。。质粒产品出口限制较小，蓬勃生物已有部分海外质粒订单。

图52：金斯瑞质粒工艺特点

金斯瑞蓬勃生物	质粒工艺	ProPlasmid	GMPro Plasmid	GMPPlasmid
生产环境	独立生产空间	N		Y
生产环境	洁净环境	N	Y	Y
	工作细胞库	N	Y	Y
生产流程	无动物源	Y	Y	Y
	无抗生素	Y	Y	Y
	高密度发酵	Y	Y	Y
	碱裂解	Y	Y	Y
	层析纯化	Y	Y	Y
文件	TSE/BST声明	N	Y	Y
	CoA文件	Y	Y	Y
	生产总结报告	N	Y	Y
质量管控	设备确认	校准	IQ.0Q	DQ.IQ.OQ.PQ
	原材料放行	N	Y	Y
	偏差控制	Y，仅记录	Y，质量事件	Y
	变更控制	N	Y	Y
	批记录审核	N	Y	Y
高质量高性价比高标准

资料来源：金斯瑞蓬勃生物官网

图53：金斯瑞不同阶段质粒生产服务

资料来源：金斯瑞蓬勃生物官网

金斯瑞逐步布局慢病毒及AAV生产领域。金斯瑞已拥有4条病毒生产线，包括贴壁和悬浮系统。慢病毒方面，公司拥有自主研发的悬浮细胞系PowerSTM-239T，拥有商业化授权；相比贴壁系统，基于该细胞系的慢病毒产量可提高4-5 倍每TU市场价可降低50-60%，并可灵活放大至200L；T细胞转导效率也优于商品化细胞系水平。AAV方面，公司采用了传统的三质粒瞬转系统，可进行多种血清型的工艺开发，并拥有相关的GMP生产经验。

蓬勃生物受市场青睐，完成C轮融资后估值约为15亿美元。根据母公司金斯瑞生物科技发布的公告，2023年1月17日，蓬勃生物完成约2.2亿美金的C轮融资，投后估值约为15亿美元。本次融资是2022年下半年至今国内最大规模的CDMO产业融资，由多支活跃在生物医药投资领域前沿的投资机构参与。本轮融资由君联资本领投，老股东高瓴投资再次参与本轮融资，金斯瑞也在此轮投资中注资约3000万美金。

和元生物：核心平台+技术集群，持续赋能基因治疗

和元生物拥有七大核心技术平台以及两大技术集群。和元生物专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究、药物靶点及药效研究等CRO 服务，为基因药物的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。目前公司拥有15000+平米的研发及GMP生产平台，正在建设临港的大规模生产基地，产能扩建后为业绩快速增长提供保障；CRO+CDMO 团队规模超过600 人。

图54：和元生物的七大技术平台+两大技术集群

资料来源：和元生物官网

持续开发LV和AAV能力，保持业内领先竞争力。公司在载体开发及载体工艺方面大力投入，提升自身在载体方面的技术优势。公司拥有AAVneo载体发现平台，通过筛选可获得新的高靶向性AAV载体，持续推进中。

公司大力推动产能建设。和元智造精准医疗产业基地项目，计划分二期建设投入运行，项目总投资15亿元，建成达产后可实现基因治疗CDMO/CMO业务收入超过15亿元。临港基地目前按计划推进中，一期规划建设11条载体生产线和12条细胞生产线，公司预计2023年初试运行；预计到2025年，公司将拥有26条载体生产线+14条细胞生产线。

图55：公司持续提升底层技术能力，扩建产能

资料来源：和元生物官网

博腾生物：新兴的端对端一站式CGTCDMO 平台

博腾生物作为新兴的CGTCDMO，已建立起全流程服务能力。博腾生物成立于2018年12月，立足于苏州工业园区，以博腾股份为依托，搭建了质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒、核酸治疗及活菌疗法等CDMO平台，提供从建库，工艺方法及分析方法开发，CGMP生产到制剂灌装的端到端服务，贯穿早期研究、研究者发起的临床、新药临床试验申请（IND)、注册临床试验到商业化生产的不同药物阶段，帮助客户加快药物研发与上市进程。公司目前仍处于发展早期，2021年收入1387万元。截至2022H1，在手项目达到56个，在手订单约2.5亿元。2022年成功帮助两个细胞治疗药物获批 IND。

图56：博腾生物提供CGTCDMO全流程服务

资料来源：博腾生物官网

博腾生物已在苏州建成CDMO产业化基地，已拥有10条病毒+10条细胞生产线。此前，博腾生物4000 平方米的研发与生产基地已在稳健运营，可满足临床前到临床「期的生产需求。2022年12月，博腾生物的CDMO产业化基地投入使用。该基地拥有10 条GMP病毒载体生产线、10条GMP独立细胞治疗生产线以及上百个洁净车间，全面支持客户项目，加快CGT疗法从研发迈向商业化生产的步伐。产能完成扩建后，博腾生物的业务开展将驶入“快车道”。

图57：博腾生物生产基地

研发中心和生产基地腾飞苏州创新园

CDMO产业化基地苏州生物医药产业园三期A
资料来源：博腾生物官网

风险因素

CGT终端市场增长不及预期

近年来虽然基因治疗行业加速发展，在上市药物和临床试验持续增加的情况下良好控制了安全问题，但仍面临行业技术更新迭代快导致在研管线优势减弱、药物价格高昂可能导致市场有效需求不足、适应症治疗市场规模较小或面临传统药物较多竞争、监管趋严导致新药获批难度增加等一系列不确定因素，从而发展前景可能不及预期。CGTCDMO 行业与下游基因治疗行业高度联动，若基因治疗行业因为安全性、技术、价格、适应症、监管政策等因素发展不及预期，将对CDMO行业造成不利影响。

行业竞争加剧风险

随着基因治疗的快速发展、药物研发外包趋势的高度确定性以及大型药企和CRO/CDMO巨头的布局，基因治疗CDMO领域的竞争预计逐步加剧。一方面，随着国内基因治疗研发投入的持续增加，基因治疗载体GMP产能需求不断加大，从事病毒载体相关领域的生物科技公司计划或正在建设GMP产能，拟进入该细分领域；另一方面，药明康德、金斯瑞生物科技等规模较大的小分子和大分子制药CRO/CDMO公司持续布局国内基因治疗CDMO 领域，并基于其深厚的综合积累，可能促使行业竞争加剧。行业内非上市公司在资本的加持下不断增加，将有可能拉低行业的平均毛利率。

对境外供应商存在依赖风险

基因治疗新药开发技术难度大，工艺稳定性要求高，但受限于国内上游行业的技术发展水平，其所需的关键生产设备和关键试剂耗材目前主要由欧美等发达国家供应，对于境外供应商存在一定依赖，核心环节的国产化率较低。

新技术迭代风险

CGT尚处于萌芽期，各类新技术层出不穷，迭代速度较快。目前行业领先的公司可能会因某项重大技术迭代而被超越，从而带来新技术迭代风险。

监管政策收严风险

CGT因其作用机理的特殊性，监管极为严厉，已出现过多次临床试验因安全性被FDA叫停的案例。同时，CGT因设计较为敏感的基因编辑，各国政府对于相关疗法大幅推广的态度尚不明确，存在一定的政策监管收严风险。

投资策略

根据行业特征和上述分析，我们总结出CGTCDMO的行业具备竞争优势企业的三大特征：

1）拥有开发或生产专利技术平台的企业。病毒载体的生产和开发是CGT疗法的最大难点和痛点，同时也在生产成本中占据了最大的比重。有能力开发出更有效病毒载体和可降低病毒载体生产成本的公司将具有显著的竞争优势。而目前病毒载体处于供不应求状态，亟需可大规模稳定供应病毒载体的CDMO企业。建议关注拥有慢病毒/腺相关病毒相关开发或生产专利技术平台的企业。

3）已进行或准备进行全球产能布局的企业。GCT疗法不同于小分子/大分子药物，对于在地生产的需求更加强烈。通过对海外企业的复盘我们发现，海外CDMO企业已开始CGT产能的全球布局产能，从而更好服务不同市场的需求。这在一方面使得中国CDMO企业受益，海外产品在国内上市时需要寻求境内产能；另一方面，则对国内CDMO 企业的海外产能布局提出了更高的要求，只有在欧美拥有产能的企业才能更快拓展更大的市场。建议关注已前瞻性布局全球产能的企业。

综上，我们建议关注：1）拥有突出病毒生产技术且完成全球布局的药明康德（药明生基)；2）专注于CGTCDMO 领域的一体化平台和元生物；3）基因合成全球龙头，专注于质粒生产的金斯瑞生物科技（蓬勃生物)。（括号内为上市主体专注CGTCDMO 业务的子公司)。

表10：建议关注CGTCDMO行业重点公司盈利预测、估值及投资评级

简称	代码	收盘价（元）	EPS （元）			PE					评级
简称	代码	收盘价（元）	21A	22E	23E	24E	21A	22E	23E	24E	评级
药明康德	603259.SH	83.82	1.72	3.05	3.41	4.31	49	27	25	19	买入
和元生物	688283.SH	20.64	0.14	0.09	0.24	0.38		138	84	54	:
金斯瑞	01548.HK	22.75	-0.17	-0.11	-0.08	0.02	/	/	1	176	-

资料来源：Wind，中信证券研究部注：股价为2023年3月1日收盘价（金斯瑞股价单位为港元，EPS单位为美元；药明康德及和元生物股价及EPS单位均为元)；药明康德预测数据为中信证券研究部预测，其余公司盈利预测为Wind一致预期

分析师声明

主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明：(i）本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法；（ii）该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相联系。

一般性声明

本研究报告由中信证券股份有限公司或其附属机构制作。中信证券股份有限公司及其全球的附属机构、分支机构及联营机构（仅就本研究报告免责条款而言，不含CLSA group of companies)，统称为“中信证券"。

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本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但中信证券不保证其准确性或完整性。中信证券并不对使用本报告或其所包含的内容产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险，可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可跌可升。过往的业绩并不能代表未来的表现。

本报告所载的资料、观点及预测均反映了中信证券在最初发布该报告日期当日分析师的判断，可以在不发出通知的情况下做出更改，亦可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。中信证券并不承担提示本报告的收件人注意该等材料的责任。中信证券通过信息隔离墙控制中信证券内部一个或多个领域的信息向中信证券其他领域、单位、集团及其他附属机构的流动。负责撰写本报告的分析师的薪酬由研究部门管理层和中信证券高级管理层全权决定。分析师的薪酬不是基于中信证券投资银行收入而定，但是，分析师的薪酬可能与投行整体收入有关，其中包括投资银行、销售与交易业务。

若中信证券以外的金融机构发送本报告，则由该金融机构为此发送行为承担全部责任。该机构的客户应联系该机构以交易本报告中提及的证券或要求获悉更详细信息。本报告不构成中信证券向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议，中信证券以及中信证券的各个高级职员、董事和员工亦不为（前述金融机构之客户）因使用本报告或报告载明的内容产生的直接或间接损失承担任何责任。

评级说明

投资建议的评级标准		评级	说明
报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后6到12个月内的相对市场表现，也即：以报告发布日后的6到12个月内的公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A 股市场以沪深 300指数为基准，新三板市场以三板成指 (针对协议转让标的)或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准；韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。	股票评级	买入	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅20%以上
		增持	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于5%～20%之间
		持有	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～5%之间
		卖出	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上
	行业评级	强于大市	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅10%以上
		中性	相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%～10%之间
		弱于大市	相对同期相关证券市场代表性指数跌幅10%以上

特别声明

在法律许可的情况下，中信证券可能（1）与本研究报告所提到的公司建立或保持顾问、投资银行或证券服务关系，（2）参与或投资本报告所提到的公司的金融交易，及/或持有其证券或其衍生品或进行证券或其衍生品交易，因此，投资者应考虑到中信证券可能存在与本研究报告有潜在利益冲突的风险。本研究报告涉及具体公司的披露信息，请访问 https:/research.citicsinfo.com/disclosure。

法律主体声明

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针对不同司法管辖区的声明

中国大陆：根据中国证券监督管理委员会核发的经营证券业务许可，中信证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。

中国香港：本研究报告由CLSALimited分发。本研究报告在香港仅分发给专业投资者（《证券及期货条例》（香港法例第571章）及其下颁布的任何规则界定的),不得分发给零售投资者。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜，CLSA客户应联系CLSALimited的罗鼎，电话：+85226007233。

美国：本研究报告由中信证券制作。本研究报告在美国由CLSA（CLSAAmericas,LLC 除外）仅向符合美国《1934年证券交易法》下15a-6规则界定且CLSAAmericas,LLC提供服务的“主要美国机构投资者”分发。对身在美国的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所述任何观点的背书。任何从中信证券与CLSA获得本研究报告的接收者如果希望在美国交易本报告中提及的任何证券应当联系CLSAAmericas,LLC（在美国证券交易委员会注册的经纪交易商)，以及CLSA的附属公司。

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印度：CLSAIndiaPrivateLimited，成立于1994年11月，为全球机构投资者、养老基金和企业提供股票经纪服务（印度证券交易委员会注册编号：INZ000001735)、研究服务（印度证券交易委员会注册编号：INH000001113）和商人银行服务（印度证券交易委员会注册编号：INM000010619)。CLSA及其关联方可能持有标的公司的债务。此外，CLSA及其关联方在过去12个月内可能已从标的公司收取了非投资银行服务和/或非证券相关服务的报酬。如需了解CLSA India“关联方”的更多详情，请联系 Compliance-India@clsa.com。

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药品和创新产业链细胞基因治疗CDMO行业深度研究报告|2023.3.5

中信证券研究部

细胞基因治疗CDMO 行业

强于大市 (首次)

核心观点

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目录

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投资聚焦

报告亮点

投资逻辑

风险因素

一 细胞基因疗法：千帆竞发，引领生物医药新浪潮

CGT疗法方兴未艾，即将迎来高速增长期

CGT行业内投融资景气度高，并购&合作交易频繁

CGT赛道千帆竞发，研发热情高涨

产品上市迎来井喷期，商业化有望实现快速增长

CDMO有望助力CGT突破工艺瓶颈，拓宽市场边界

我们认为目前CGT有三大潜在突破方向：

CDMO企业将赋能下游企业实现突破：

CGT CDMO：踏浪前行，赋能下游企业同成长

细胞疗法生产端市场测算：细胞疗法毛利与生产环节成本拆分基于图19：

V 基因疗法生产端市场测算：

CGTCDMO：高壁垒高成本的生产工艺带来上游高成长空间

CAR-T生产工艺详解：病毒载体高壁垒、高成本

质粒：下游应用广阔的关键原材料

推算过程：

推算过程：

病毒载体：LV和AAV将成为主流，预计产能将供不应求

病毒生产载体生产流程拆解：目前工艺尚不成熟，生产成本极高，新一代技术突破有望降本增效

上游工艺难点：病毒生产效率过低

成本极高：以AAV生产为例

■重点关注：一体化/国际化，具备优势专利工艺技术的CGT CDMO平台

CGT CDMO核心竞争力对比

CGTCDMO企业对比：海外龙头占据一定先发优势，国内企业有望后来居上

Lonza：一站式CGTCDMO平台，全球化产能布局

药明生基：全球化布局CTDMO，TESSA技术有望确立领先优势

金斯瑞蓬勃生物：国内质粒生产龙头，具备国际一流竞争力

和元生物：核心平台+技术集群，持续赋能基因治疗

博腾生物：新兴的端对端一站式CGTCDMO 平台

风险因素

CGT终端市场增长不及预期

行业竞争加剧风险

对境外供应商存在依赖风险

新技术迭代风险

监管政策收严风险

投资策略

分析师声明

一般性声明

评级说明

特别声明

法律主体声明

针对不同司法管辖区的声明

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一细胞基因疗法：千帆竞发，引领生物医药新浪潮

药品和创新产业链细胞基因治疗CDMO行业深度研究报告：细胞基因疗法千帆竞发，研发生产外包踏浪前行-20230305-中信证券-46页