1证券研究报告

新股系列专题报告（十三）：下一代ADC龙头

——科伦博泰新股梳理

华安证券医药团队

分析师：谭国超（S0010521120002）

2023年3月21日

华安证券研究所

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主要观点：布局九年，下一代ADC制药龙头

核心观点：

q 新一代技术差异化ADC：

旗下自主知识产权的新型定点偶联技术提高ADC毒素负载，稳定工艺易放大。HER2 ADCA166为首个采用赖氨酸定点偶联的第三代ADC。头部产品中美双报，进展顺利。

q ADC平台化研发实力：

1）公司是全球ADC的先锋和领先的开发商，在ADC开发方面积累了超过十年的经验；

2）大分子平台拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能力；

3）小分子平台由整合的医药化学及计算机辅助药物设计(CADD)技术推动，加速公司的临床前药物发现。

q 跨国药企重磅合作背书：

自2019到2022年，科伦博泰与默沙东先后就ADC产品签署了多项合作协议，包含TROP2 ADC等一众临床及临床前产品。在过去的2022一年内，双方合作涉及9款创新药物，总额已近118亿美元，创下了创新药“出海”的中国纪录。

q Pharma平台加速孵化上市：

母公司科伦药业多年从事输液等制药业务，深谙院内渠道及国内药品商业化，近年战略布局创新药物，力推子公司科伦博泰管线研发，十年来就创新研发持续加码，稳固平台加速孵化产品上市。

风险提示：

q 政策不确定性、新药研发风险、审批进度不及预期、竞争格局变化

公司概览：全球ADC先锋及领先开发商

Ø 科伦博泰是一家全面一体化的创新生物医药公司。公司致力于创新药物的研发、制造及商业化，以解決中国乃至全球尚未满足的重大医疗需求。公司拥有成熱的创新能力及完善且高效的跨职能管理机制，并投身于研发差异化的治疗方法，提高现有的护理标准。值得注意的是，公司是全球ADC的先锋及领先开发商，在ADC开发方面积累了超过十年的经验。公司是中国首批也是全球为数不多的建立全面一体化ADC平合OptiDC的生物制药公司之一。根据弗若斯特沙利文的资料，公司是首家将内部发现及开发的ADC候选药物，向外授权给前十大生物制药跨国公司的中国公司。

Ø 公司采用系统化、以适应症为导向的方法来解决世界上最普遍或最难治疗的癌症以及患者人数众多且医疗需求未得到满足的其他疾病及病症。历经多年，公司已建立涵盖全部主要药物开发功能的创新能力，包括研发、生产、质量控制及商业化等流程。

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

股权架构：架构清晰，受资本青睐

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

高管团队：兼具药企实业研发管理及商业运营实力

姓名	任职	背景
刘革新	董事长兼非执行董事	心血管药理学和政治经济学双硕士学位。刘先生为科伦药业创始人，自科伦药业成立起一直担任科伦药业董事长，自2020年11月至2022年10月担任科伦研究院的董事。此外刘先生于多家附属公司任职。
葛均友	执行董事及总经理	复旦大学生物与医药博士。于1994年7月至1997年12月担任上海延安制药生产及研发主管；1998年1月至 2000年4月担任上海恒寿堂药业有限公司技术部副经理；之后先后在上海勃林格殷格翰药业有限公司、浙江海正药业股份有限公司、RatiopharmGmbH任职。葛先生于2007年6月加入科伦药业。
王晶翼	执行董事	博士。于1999年12月至2001年3月担任美国阿肯色医科大学医学研究助理教授。曾担任齐鲁制药有限公司副总经理和齐鲁制药药物研究院院长。王博士目前担任《中国新药杂志》编委、国家科学技术奖励评审专家、重大新药创新国家科技重大专项评委等社会服务。
刘思川	非执行董事	国际商务硕士。于2016年11月获委任为董事，于2023年2月15日重新任命为非执行董事，主要负责监督管理及战略发展。
冯昊	非执行董事	金融精算学硕士。曾于华中科技大学经济学院担任讲师，并先后于太平人寿保险有限公司、韬睿惠悦咨询有限公司、平安证券有限公司、国金证券股份有限公司等公司任职。
曾学波	非执行董事	药学学士。曾担任深圳中逸盈泰创业投资有限公司的经理，其后升任总监。2015年6月至2016年7月，曾担任深圳投控东海投资有限公司的副总监。之后再爱奇创投、和谐卓睿投资管理任职。
李东方	非执行董事	金融学硕士。自2011年8月至2015年3月担任高盛（亚洲）有限责任公司分析师，自2015年8月起担任国投招商投资管理有限公司执行董事，负责股权投资。

核心竞争力：研发生产、质控及商业化于一体的创新能力

药物发现团队由具有多年跨国公司经验的专家带队，并拥有多学科专家坐镇推动超过十款候选药物进入临床开发阶段。涵盖靶点验证、机制研究、候选药物设计及筛选(包括计算机辅助方法）

转化医学为市场带来差异化候选药物，促进药物发现及临床前研究与临床需求的对接。公司转化医学团队对提升公司临床试验的成功率时效及成本效益起到重要作用。

生产

公司在成都的主要生产基地有中国为数不多的符合cGMP标准的设施，其端对端能力涵盖ADC开发的整个生命周期，从细胞培养和纯化、抗体生产、整合有效载荷与连接子、ADC合成到制剂、灌装及封装。具体而言，公司自由细胞培养及纯化设施在两个2,000L一次性生物反应器的支持下使其大幅减少成本，获得与其特殊生产要求相匹配的优质供应。公司配备一个300LADC偶联反应罐，公司的新ADC制剂中心设计年产量为45批(或90万瓶）冻干ADC或60批（或1.2百万瓶） ADC注射液。

生产、与质量控制

公司拥有全面的质量管理体系，覆盖研发、生产及商业化过程的关键阶段。该体系按照中、美及欧洲法规与指引建立和完善。公司密切关注目标市场中不断变化的cGMP标准和监管，并相应更新内部程序，努力在患者安全性和监管合规性方面达到最高的国际标准。此外，公司的质量专家团队积极参与中国法规及指引的讨论及颁布，证明了公司在相关领域的专业知识得到认可。例如，公司于2022年在拟定中国GMP实施指南(再版）《生物制品(单克隆抗体)》部分过程中发挥了积极作用。

研发

商业化

工艺开发负责开发高质量、可扩增且具有强大生命力的工艺。公司遵循质量源于设计的理念，科学地设计工艺性能，令公司能够高质量地生产药品。

临床研究公司临床研究团队分布于北京、上海成都及美国。负责制定临床开发计划，选择适应症及制定监管路径。其拥有与国内外监管机构沟通的丰富经验，在推进公司临床开发计划迈向成功商业化的进程中发挥重要作用。

凭借控股股东科伦药业数十年的经验、行业关系及广泛的网络，公司具备了扩展商业化基础设施及市场渠道的良好条件。公司正在计划发展自己的商业化团以和网络，初步重点放在中国广大本土市场的三级医院及杰出医生，优先考虑中国有重大未满足医疗需求的治疗领域，如BC、NSCLC及GI癌症，同时通过公司强大且差异化的产品管线提供协同治疗方案，以优化患者的治疗效果。

核心竞争力：大小分子模块及ADC成药多研发平台

Ø 公司已建立三个分别专注于ADC、大分子及小分子技术的核心平台。作为公司发现及开发创新药物的基础，以应付特定疾病领域(如肿瘤学、自身免疫性疾病及代谢疾病)未得到满足的医疗需求。

1）公司是全球ADC的先锋和领先的开发商，在ADC开发方面积累了超过十年的经验。根据弗若斯特沙利文的资科，公司是中国首批区全球少数建立全集成ADC开发平台的生物制约公司之一。公司的ADC平台OptiDC由三个能力支柱支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的ADC设计与开发专业知识以及多样化的ADC核心元件库；

2）公司的大分子平台是免疫治疗及靶向治疗管线的基础。该平台专注于单抗及双抗，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能力；

3）公司的小分子平台由整合的医药化学及计算机辅助药物设计 (CADD)技术推动。这些功能使其能够在早期研究中重点关注化合物优化，这有助于合理化和加速公司的临床前药物发现。利用该平台，公司已经打造四款临床阶段小分子候选药物的创新管线，包括A400（选择性RET抑制剂)、 A223(JAK1/2抑制剂)、A296 (STING激动剂)和A277(KOR激动剂)，以及多项临床前资产。

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

在研管线：头部管线聚焦ADC核心靶点，多线癌症适应症探索

在研管线：肿瘤免疫布局差异化靶点，多项处临床阶段

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

市场规模：2030将成为全球638亿美元，中国689亿元大市场

根据弗若斯特沙利文数据显示，ADC的全球市场规模自2017年的16亿美元快速增长至2021年的55亿美元，复合年增长率为35.9%，并预计于2021年至2030年仍将以31.2%的复合年增长率持续快速增长。

国家药监局批准首款ADC药物Kadcyla后，中国的ADC药物市场于2020年开始增长，根据弗若斯特沙利文，预测由2021年起，中国的ADC药物市场将按复合年增长率79.4%增长，于2030年将达到人民币689亿元。

2017-2030E全球ADC市场规模（亿美元）

2020-2030E中国ADC市场规模（亿元）

药物设计：早期设计影响药代药效，模块化设计多项择优

抗体与靶点选择。靶点的亲和力、内化效率、可溶性、循环半衰周期，以及抗体的免疫原性都是需要考虑的重要因素。理想的靶点应该是在肿瘤中更优先表达的细胞表面蛋白。临床中已经验证的在多种癌症中均高表达的TROP2、HER2和Nectin-4靶点。

有效载荷（Payload）。有效载荷的细胞毒性强度、作用机制及细胞渗透性是需要考虑的关键特性。有效载荷的细胞渗透性决定剥离的有效载荷从表达靶抗原的细胞内向邻近细胞扩散的程度。扩散到邻近细胞的有效载荷能发挥与靶抗原表达无关的细胞毒性作用，即旁观者杀伤作用。

连接子（Linker）。连接子决定有效载荷从ADC释放的方式和时间，其可大致分为可裂解和不可裂解两大类。不可裂解连接子相关的脱靶毒性较小，旁观者效应亦较低，因为有效载荷只会在ADC内化及细胞内抗体降解后释放。可裂解连接子一般则更为灵活，因为肿瘤微环境里常见的多种不同的生物学线索，如低pH值，可用以触发有效载荷释放。连接子选择时需要在疗效和不必要毒性之间取得平衡。

DAR及偶联技术。在设计ADC时需要考虑抗体偶联的有效载荷数量（DAR），是ADC设计成功与否的重大因素。连接的有效载荷分子太少可能导致疗效不足，过多则又令ADC不稳定而改变PK特征，引起血浆清除及增加全身毒性。与位点特异性偶联技术相比，非位点特异性偶联技术使用更为容易，但是会形成ADC异质混合物，在单抗上设计特定位点以连接有效载荷和连接子的组群，则位点特异性的偶联技术就能生成均质ADC，具有预先指定的所需DAR，可改善ADC的活性。

ADC药物结构

ADC作用机制

药物特征：ADC大小分子多模块结构，靶向性及细胞毒性兼具

ADC由三个核心成分组成：一个特定靶向抗体、一个称为有效载荷的细胞毒性药物以及将两者连接的连接子。

ADC药物作用机制主要可以概括为三个步骤：首先，ADC与癌细胞表面与受体结合，ADC与受体的结合物内化；其次，活性细胞毒性药物从抗体剥离，在癌细胞内释放；最后，癌细胞被细胞毒性药物杀死，开始细胞凋亡。

ADC药物的优势

治疗窗 ADC药物能够将细胞毒性比标准化疗药物更高的有效载荷靶向递送至肿瘤部位，同时降低口宽对健康细胞的毒性

疗效更强

与单抗相比，ADC可能具有更强的疗效，因为ADC主要通过高效的有效载荷和旁观者效应发挥抗肿瘤作用，这可能解决肿瘤中的低水平或异质性抗原表达。

靶向选择多

与单抗不同，ADC不要求靶抗原具有生物学效应，提供更多选择靶点的可能性。

研发方向：未来聚焦扩大适应症及前线用药

ADC药物的优势主要体现在三个方面：更宽的治疗窗口，更强疗效和更多靶向选择。

ADC设计及偶联技术的进展良好。自2000年获FDA首次批准后，迄今共有12款ADC获得FDA批准，ADC已从晚期治疗特定血癌发展到有可能治疗更广泛实体瘤适应症及其他疾病的早期治疗方式。

未来ADC药物研发主要围绕着扩大适应症和治疗线，以及联合其他治疗方式来开展。

ADC药物研发企业的未来研发方向

扩大适应症向前线治疗推进

• ADC技术的进步预期将使潜在的分子靶点和适应症范围扩大，包括自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域；同时，ADC预计能进入更早的治疗线，扩大到早期阶段癌症治疗，用于更多的患者群体。

联合其他治疗方式

• ADC的作用机制可与其他治疗方式起协同作用，加强对肿瘤细胞的杀伤力。

药企端到端研发能力

• ADC的研发工作需要极广的生物学、化学和生产方面的专有技术及能力，涉及领域跨越生物制剂、小分子以及生物加工。对ADC的开发和生产需要日益增加，预期将惠及具备全面集成端到端能力的生物制药公司

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

TROP2 ADC：全球市场逐渐起步，中国市场尚未开垦

根据弗若斯特沙利文数据显示，2021年全球TROP2 ADC的市场为4亿美元，并预期由2021年起按复合年增长率59.8%增长，2030年能达到259亿美元。

国家药监局批准首款TROP2 ADC药物Trodelvy后，中国的TROP2 ADC市场于2022年开始增长；弗若斯特沙利文预计，2022年起按复合年增长率67.2%增长，2030年将达到人民币253亿元。

全球TROP2 ADC2011-2030E市场规模（亿美元）

中国TROP2 ADC202-2030E市场规模（亿元）

TROP2 ADC：多癌种阳性表达，适应症广泛

TROP2属于跨膜蛋白，能在胚胎和器官发育中发挥重大作用，其在正常组织中的表达较低。在广泛的癌症中，TROP2经常过度表达并促进癌症增殖、侵袭和转移。主要的TROP2过度表达的癌症

TROP2是一种具有临床价值的ADC靶点，在多种高发或难治癌症（包括可作用靶点有限的晚期肿瘤）中过度表达，异质性低；同时也作为与其他治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）结合成的潜在联合治疗组合中的支柱，在各种临床前及临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。

TROP2蛋白过度表达的主要癌症：其中包括数种最高发或难治的癌症，如BC（尤其是TNBC）、NSCLC、GC、OC、CRC、尿路上皮癌（UC）、PC、子宫颈癌（CC）、去势抗性前列腺癌（CRPC）、头颈鳞状上皮细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌（EC），显示创新型TROP2ADC所具备的重大市场潜力。

主要的TROP2过度表达的癌症

适应症过度表达的患者比例

BC 80%

NSCLC 64%-75%

GC 56%

OC 59%

CRC 68%

UC 83%

PC 55%

CC 89%

CRPC 89%

HNSCC 43%

EC 84%

TROP2 ADC：全球一款获批上市，博泰进度领先国内首家

Trodelvy是美国唯一获批适用于晚期TNBC、晚期UC以及HR+/HER2-BC的TROP2 ADC。Trodelvy的mTNBC适应症的获批是基于ASCENT研究数据，Trodelvy组中位PFS（无进展生存期）为5.6个月，使用化疗的PFS为1.7个月；次要终点方面，Trodelvy组比化疗组明显改善了患者OS（总生存期）12.1 vs 6 .7个月。在Trodelvy组，患者死亡风险降低了一半，使用Trodelvy组的ORR（客观缓解率）为35%，化疗组仅为5%。优异的临床数据等因素，使得Trodelvy上市后两个月净销售额即达到2010万美元，预计产品销售峰值可达40亿美元。

全球获批上市TROP2 ADC

通用名	公司	适应症	上市时间	年度成本（千美元）	2021年收入 (百万美元)	单药/联合疗法	治疗线	国家/地区
Trodelvy （戈沙妥珠单抗）		不可切除的局部晚期或转移性TNBC	2020年4月				三线以上
	吉利德	局部晚期或转移性UC	2021年4月	372.7		单药	二线	美国
	HR+/HER2- BC		2023年2月		380		三线以上
	局部晚期不可切除或转移性	TNBC	2022年6月	不适用		单药	三线以上	中国

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

TROP2 ADC：全球一款获批上市，博泰进度领先国内首家

Trodelvy是美国唯一获批适用于晚期TNBC、晚期UC以及HR+/HER2-BC的TROP2 ADC。目前，有三款TROP2 ADC候选药物处于2期或以上阶段分别是科伦博泰/默沙东的SKB264、吉利德的IMMU-132戈沙妥珠单抗、以及第一三共与阿斯利康联合开发的DS-1062a。全球在研TROP2ADC（2期及以上）

通用名	上市公司	适应症	首次发布时间	临床阶段	单药/联合疗法	国家/地区
SKB264	科伦博泰/默沙东	晚期TNBC	2022年4月	3期	单药	中国
		TNBC	2022年7月	2期	单药或与A167联用
		晚期EGFR野生型及EGFR突变型	2022年5月	2期	单药或与A167/化疗联用
		NSCLC（TKI无效） EGFR突变NSCLC、NPC（经PD-(L)1	2022年11月	2期	单药
		抗体治疗后复发或难治性) 晚期实体瘤（RM-CC、晚期UC、复			美国和中国
IMMU-132 (戈沙妥珠单抗)	吉利德	发性和转移性OC、晚期CRPC) NSCLC	2022年12月 2022年11月	2期 3期	与Pembrolizumab联用与 Pembrolizumab联用	美国
		uc	2021年6月	3期		中国
		HR+、HER2-BC	2021年1月	3期		中国
		前列腺癌	2018年10月	2期
		子宫内膜癌	2000年1月	2期	单药	美国美国
	肌层浸润性膀胱癌	2022年10月	2期		美国
DS-1062a (Dato-DXd)	第一三共／阿斯利康	实体瘤	2021年11月	2期		中国
		NSCLC	2020年12月	3期	单药	英、美、澳、中、欧、日
		晚期／转移性NSCLC	2023年1月	3期	与Pembrolizumab联用	中国
		HR+/HER2-BC	2021年11月	3期	单药	中、欧、日、英、美等
		TNBC TNBC	2022年11月	3期	与Durvalumab联用	欧、中、英、美等
		晚期／转移性实体瘤	2022年5月 2022年8月	3期 2期	单药与一线联用	中、欧、日、英、美等中、欧、日、英、美等

TROP2 ADC：SKB264国产FIC疗效渐显、安全性高

SKB264 (sacituzumab tirumotecan)是一种靶向晚期实体瘤的新型TROP2 ADC，在良好的概念验证结果的支撑下，SKB264于2022年7月获得国家药监局突破性疗法认定，用于治疗晚期TNBC，并于2023年1月获认定用于治疗EGFR-TKI无效EGFR突变型晚期NSCLC。2022年5月向默沙东授出在大中华区以外地区的SKB264独家开发及商业化的权利。

q 靶点介绍：TROP2是一种跨越细胞膜的钙信号转导蛋白。鉴于其经常在多种癌症（尤其是BC、NSCLC、GC 及OC等高患病率或难治癌症）中过度表达，因此成功靶向TROP2的药物拥有巨大市场潜力。

q 项目进度：科伦博泰目前正在积极推进一项多策略临床开发计划，以探索SKB264作为单药疗法和联合疗法治疗各种实体瘤的潜力：包括乳癌、NSCLC和其他主要癌症。预计于2023年上半年完成SKB264用于二线或后线治疗失败的晚期TNBC患者的关键3期试验的患者入组，并于2023年底前向国家药监局提交NDA申请。

TROP2 ADC市场规模

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

SKB264作用机制

TROP2 ADC：SKB264联用ORR可达85.7%

SKB264为中国首款国产TROP2ADC，目前处于关键III期临床阶段。采取差异化药物设计，有望使治疗窗口扩大，在提高ADC稳定性的基础性上并保持生物活性，从而增强其靶向能力并降低其脱靶和在靶脱瘤毒性。

• 抗肿瘤ORR优异：根据公开的最新非头对头数据，SKB264作为多种经过大量预处理的晚期实体瘤单药疗法，较Trodelvy及DS-1062（一项3期阶段TROP2 ADC）表现出令人鼓舞的ORR。SKB264于2022年7月获得国家药监局突破性疗法认定，用于治疗晚期TNBC，并于2023年1月获认定用于治疗EGFR-TKI无效EGFR突变型晚期NSCLC；

• 潜在良好安全性：截至2022年8月21日，SKB264全球1/2期试验剂量扩展队列按推荐2期剂量(RP2D)（5 mg/kg，Q2W）：99名(52.7%)患者出现3级或以上TRAE；51名(24.2%)患者发生治疗相关严重不良事件(TRSAE)；无导致死亡的TRAE报告；

• 与前线联合疗效显著：SKB264的联合策略（包括联合A167及可瑞达）有潜力扩张至在多种适应症中有更大疗效的、及更早的治疗线，由晚期TNBC及晚期NSCLC开始。根据在一项中国2期试验的初步结果，SKB264联合A167在晚期TNBC患者中作为一线疗法的ORR=85.7%。根据最新公开的非头对头数据，可瑞达联合基于卡铂的双药化疗（现有的标准疗法）在3期试验中在晚期TNBC患者作为一线疗法的ORR=40.8%。

三种TROPADC的ORR对比

ORR
癌种	SKB264	Trodelvy DS-1062
TNBC1	43.6%	35% 32%
HR+/HER2-BC²	42.9%	21% 27%

CDX小鼠模型（静脉给药）中的肿瘤体积变化

CDX小鼠模型SKB264和Trodelvy的头对头研究

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

HER2 ADC： 2030年国内市场将达84亿人民币

HER2是一种细胞表皮受体，在各种正常组织中的表达很低，但可通过肿瘤细胞的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，因此导致乳腺癌和胃肠道癌，如胃癌、结肠直肠癌和食道癌等各种癌症的发展。因此，HER2一直是著名的抗癌药物靶点，成功以各种方式进行HER2靶向治疗，其中HER2ADC是近期经临床证明的策略之一。

2021年，中国HER2ADC的市场规模为人民币1亿元，预计2030年将增至人民币84亿元，自2021年起的复合年增长率为64.5%。

主要的HER2过度表达的癌症

适应症过度表达的患者比例
BC	15-30%
GC	10-30%
CRC	3-5%
OC	20-30%
食道癌	7-22%
EC	18-80%
NSCLC	13-20%

2021-2030E中国HER2 ADC市场规模（亿元）

资料来源：科伦博泰招股说明书、弗若斯特沙利文、华安证券研究所

HER2 ADC：已上市Kadcyla、爱地希及新获批Enhertu

Kadcyla和爱地希是目前中国批准使用的两种HER2ADC药物。Kadcyla适用于HER2+BC患者，其中残留侵袭性疾病经过紫杉类和曲妥珠单抗联合治疗后，以及既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2+晚期乳腺癌患者。爱地希则适用于至少接受过两种系统性化疗的HER2+晚期GC（包括GEJ癌症）患者，以及具有HER2表达的晚期或转移性UC患者。

目前，中国有9种治疗HER2+乳腺癌的ADC候选药物进入了2期或更高阶段的临床研究。

中国获批上市HER2ADC

通用名	上市公司	适应症	上市时间	治疗线	年度成本 (人民币千元)	2021年收入(人民币百万元)
Kadcyla （Ado-曲妥珠单抗emtansine）	基因泰克（罗氏）	HER2+早期BC	2020年1月佐剂（术后）		279.7	不适用
Kadcyla （Ado-曲妥珠单抗emtansine）	基因泰克（罗氏）	HER2阳性不可切除的局部晚期/转移性乳腺癌	2021年6月	二线	279.7	不适用
爱地希 (维迪西妥单抗)	荣昌生物	HER2过度表达的局部晚期/转移性 GC（包括GEJ腺癌）	2021年6月	三线	247.0	84.0
爱地希 (维迪西妥单抗)	荣昌生物	HER2阳性的局部晚期/转移性UC	2022年1月	二线	197.6	84.0

HER2 ADC：在研9款已进入2期，ADC主要竞争地

目前，中国有9种治疗HER2+乳腺癌的ADC候选药物进入了2期或更高阶段的临床研究。

中国正在临床开发的HER2ADC候选药物

通用名	公司	适应症	首次发布时间临床阶段
A166	科伦博泰	晚期HER2+BC	2021年8月	2期
爱地希（维迪西妥单抗)	荣昌生物	HER2低表达、局部晚期或转移性BC	2022年7月	2期
爱地希（维迪西妥单抗)	荣昌生物	HER2阳性局部晚期或转移性BC、HER2阳性晚期乳腺癌及肝转移	2022年5月	2期
TAA013 TOT Pharmaceutical		HER2阳性局部晚期或转移性BC	2020年6月	3期
DS-8201a (Trastuzumab deruxtecan)	第一三共/阿斯利康	HER2+早期BC	2022年3月	3期
		HER2+ 晚期/转移性BC	2021年9月	3期
		高风险HER2+残留浸润性BC HER2低表达、HR+晚期或转移性BC	2021年3月	3期
DP303C	石药集团	HER2+不可切除、局部晚期、复发或转移性BC	2020年11月 2022年4月	3期 2期
		HER2+BC及肝转移	2022年1月	2期
MRG002	美雅珂	HER2+不可切除、局部晚期或转移性BC	2021年5月	2期
MRG002	美雅珂	HER2低表达局部晚期或转移性BC	2021年2月	2期
DX126-262	DAC Biotech Company	HER2+不可切除、局部晚期或复发转移性BC	2021年8月	2期
ARX788	浙江医药	HER2+ BC	2020年8月	2/3期
SHR-A1811	恒瑞医药	转移性BC	2022年6月	3期

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

HER2 ADC ：A166临床2期阶段差异化产品

A166(trastuzumab botidotin)是在关键2期阶段的差异化HER2 ADC，定位为聚焦高患病率及大量未满足医疗需求的多种癌症适应症，定位于针对多种存在高患病率及医疗需求缺口的癌症适应症，有望成为国内首款治疗HER2阳性(HER2+) BC的国产ADC。

靶点介绍：HER2过度表达被广泛认为是部分最普遍癌症（包括BC及胃肠道(GI)癌）的主要成因。肿瘤细胞中，HER2基因突变或扩增可能会导致HER2过度表达（即HER2蛋白过多），令细胞生长失控，引发癌症。

疗效优势：A166使用高细胞毒性有效载荷、经临床验证的单抗和位点特异性偶联技术进行配置，根据于中国正在进行的1期剂量递增研究及正在进行的1b期试验的初步结果，A166在接受过重度既往治疗的晚期HER2+ BC患者（RP2D的ORR为73.9%）及晚期HER2+GC患者（ORR为31.3%）中展现出良好的疗效。A166亦展现出差异化安全性，最常见的TRAE主要与眼部及周围神经相关且可逆，而心脏、血液、胃肠道及肺毒性不常见(<10%)，在大部分情况下均属轻微，此有别于赫赛莱、DS-8201及爱地希。

项目进度：已完成对二线或后线治疗失败的晚期HER2+BC患者正在进行的A166关键2期试验的患者入组，获准以优先审评审批形式提交NDA。预计于2023年下半年前向国家药监局提交NDA申请。待有条件批准后，将于2023年上半年启动A166用于治疗三线晚期HER2+ BC患者的确证性3期试验。

A166核心组成部分及特征

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

A166作用途径

HER2 ADC：A166胃肠道安全性优势，不耐受患者替代选择

• 强力有效载荷的位点特异性低DAR偶联。采用赖氨酸定点欧联，高细胞毒性有效载荷、位点特异性偶联技术实现的一致低DAR，使得A166具备安全性的同时保持强大的抗肿瘤效力。

• 良好的抗肿瘤效果。正在进行的1期剂量扩展研究的初步结果表明A166具备良好的疗效，RP2D时(4.8 mg/kg Q3W)的ORR为73.9%。此外A166对晚期HER2+BC和晚期HER2+GC均表现出令人鼓舞的疗效，ORR达到31.3%。

• 潜在差异化的安全性。A166的安全性有别于赫赛莱、DS-8201及爱地希，该三者具有血液、胃肠道和肝毒性以及间质性肺疾病（发生于DS-8201治疗患者）等相关安全问题。A166有可能扩大对药物不良反应具有不同易感性的晚期HER2+BC患者的治疗选择。

四种HER2 ADC的ORR对比

ORR
癌种	A166	Kadcyla DS-8201	爱地希
晚期HER2+BC	73.9%	43.6% 60.9%	34.4%
晚期HER2+GC	31.3%	NA 40.5%	24.4%

A166抗肿瘤有效性

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

A166安全性数据

首選術語		T-DM1	DS-8201	RC-48	A166 （4.8及
		(3.6mg, Q3W,N=490)Q3W,N=184）Q2W,N=350）Q3W,N=77)	（5.4mg， TRAE發生率(%）	(2.5mg,	6.0mg,
貧血	總計	14.3
貧血	≥3级	4.1	31 7	22.6 2.6	23.4 3.9
血小板减少	總計	31.2	37	16.0	3.9
血小板减少	≥3级	14.5	3.4	1.1	0
中性粒細胞减少	總計	6.7	62	50.6	9.1
中性粒細胞减少	≥3级	2.0	16	16.9	1.3
淋巴細胞降低	總計	不適用	70	55.4	14.3
淋巴細胞降低	≥3级	不適用	7	10.9	26
恶心	總計	39.8	79	31.1	9.1
恶心	≥3级	0.8	7	0.3	0
嘔吐	總計	19.2	47	18.3	5.2
嘔吐	≥3级	0.8	3.8	0.6	0
腹瀉	總計	24.1	29	11.4	9.1
腹瀉	≥3级	1.6	1.7	0.3
轉氨酶升高	總計	28.8	41	49.7	18.2
轉氨酶升高	≥3级	8.0	0.9	2.6	0
外周感覺神經病變	總計	21.2	不適用	57.4	54.5
外周感覺神經病變	≥3级	2.2	不適用	14.3	6.5

HER2 ADC ：A166乳腺癌、胃癌、结直肠癌临床有序推进

晚期HER2+实体瘤的1期临床试验晚期HER2+BC的关键2期临床试验晚期HER2+GC或食管胃交界部腺癌的1b期临床试验(KL166-I-01-CTP;CTR20181301)
实验介绍	开放性、多中心、单臂关键性试验，评估A166对二线及以上治疗失败的局部晚期不可切除、复发或转移性HER2+BC中国患者的疗部效。	开放性、多中心、单臂试验，旨在评估A166对于患有单局部晚期不可切除或转移性HER2+GC或食管胃交界腺癌的二线+患者的安全性、耐受性及疗效，并确定余RP2D。	臂、剂量递增及剂量扩展研究，旨在评估A166对于进行可用标准疗法后出现进展或无应答的患有局部晚期不可切或转移性HER2+实体瘤且的中国患者的安全性、耐受性、PK及抗肿瘤活性。对22例患者进行了剂量递增研究。
入组数量	在中国39个临床研究中心进行，有123名成人受试者参与试验。	在中国11个临床研究中心入组16名成人受试者中进行。	计划在中国三个临床研究中心入组71名患者进行剂量扩展研究。
主要终点	IRC根据RECIST1.1评估的ORR。次要终点包安括试验研究人员评估的ORR、A166的PFS、OS、生存率、安全性、免疫原性及PK。	全性、耐受性及ORR。次要终点包括其他疗效参数，包括DOR、DCR及PFS，A166及duostatin-5的PK特征以及A166的免疫原性。	剂量扩展研究的主要终点是ORR。次要终点是A166的安全性、DCR、PFS、OS及PK。
试验进展	患者入组已于2022年4月完成。	患者入组已于2022年12月完成。截至2023年2月9日已招募16名患者，按Q3W接受一次4.8mg/kg的A166注射，随访时间中位数为6.7个月。截至同日，五名(31.3%)患者仍在接受治疗。	剂量递增研究已于2020年4月完成。剂量扩展研究的患者入组正在进行，首例患者入组已于2020年5月完成。
试验设计	受试者每21(± 3)天接受一次4.8 mg/kg A166注射，直至出现疾病进展、产生不可耐受毒性、死亡、撤回知情同意书或达到其他终止治疗标准。	受试者按Q3W接受一次4.8mg/kg的A166注射，直至出现疾病进展、产生不可耐受毒性或撤回知情同意书。	在剂量递增研究中，患者被随机分为8组，接受0.1至6.0mg/kg递增剂量的A166，每三周给药一次。在剂量扩展研究中，患者被随机分配接受RS2D的A166（4.8或6.0mg/kg）。
疗效数据		截至数据截止日期（2023年2月9日），可评估疗效评估的16名患者中，ORR为31.3%(5/16)，DCR为68.8%(11/16)。mPFS为4.6个月。	在已完成的1期剂量递增研究中，A166在0.1至6mg/kg的剂量范围内显示出良好的抗肿瘤活性，在接受至少一项疗效评价的22例患者中，5例实现了PR，DCR为45.5%。
安全性数据		截至数据截止日期（2023年2月9日），93.8%的患者出现TRAE，主要与眼部相关且可逆。37.5%的患者报告3级或以上的TRAE。	截至数据截止日期（2022年2月28日），在77名可进行安全性评估的患者中，100%的患者出现TRAE，其主要与眼部及周围神经相关且可逆。61.0%(47/77)的患者出现3级或以上的TRAE。

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

CLDN18.2 ADC：对应大癌种适应症，ADC下一城

CLDN18.2是一种细胞连接蛋白，在正常情况下很难与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。CLDN18.2在胃癌以外的各类器官肿瘤中也过度表达，具有开发靶向疗法的潜力。

全球尚无CLDN18.2ADC获批准。CLDN18.2ADC市场规模与患PC及GC的潜在患者人数直接相关并可由此进行估计，截至最后实际可行日期，PC及GC这两种癌症适应症临床上更先进的疗法是CLDN18.2ADC。全球范围内，2021年CLDN18.2ADC的潜在患者总人数为1.6百万人，并预计于2030年达到2.1百万人。目前全球有10种CLDN18.2ADC候选药物正在临床开发中，其中大部分处于早期临床试验阶段候选药物

全球临床阶段CLDN18.2候选药物

通用名	公司	适应症	临床阶段	国家/地区
LM-302	礼新医药/Turning Point Therapeutics	晚期实体瘤	1/2期 1/2期	中国美国
RC118ADC	荣昌生物	晚期实体瘤不可切除/转移性/局部晚期实体瘤	1/2期 1期	中国澳大利亚
SOT102	SOTIO Biotech	GC、PC、胃食管结合部癌	1/2期	美国等
CPO102	石药集团巨石生物	PC, GC	1期
SYSA1801	国药中奇	晚期实体瘤、PC、食管胃结合部癌和 GC	1期	中国
SKB315	默沙东/科伦博泰	晚期实体瘤	1期	中国
IBI343	信达生物	局部晚期不可切除或转移性实体瘤	1期	澳大利亚
CMG901	康诺亚	晚期实体瘤、GC、胃食管结合部腺癌、 PC	1期	中国
JS107	君实生物	晚期PC 晚期实体瘤	1期	中国
SHRA1904	江苏恒瑞医药	晚期实体瘤晚期实体瘤晚期PC	1期 1/2期 1期 1期	中国澳大利亚澳大利亚，中国

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

CLDN18.2 ADC ：SKB315多项实体瘤适应症，延展性强

SKB315 是一款靶向晚期实体瘤的新型CLDN18.2 ADC。

由于CLDN18.2在某些最普遍且致命而有效疗法有限的癌症（如GC及PC）中的选择性表达，CLDN18.2已经成为诸多生物制药及生物科技公司就内部研发和许可交易争相佈局的前景良好的靶点。

SKB315竞争优势

差异化的payload-连接子设计。SKB315采用差异化payload-连接子设计，其中一种新型、中度细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ(TOPO1)抑制剂以高DAR与靶向抗体偶联。差异化的有效载荷-连接子设计对正常的CLDN18.2表达所在的胃部组织的潜在危害较小。SKB315在小鼠及食蟹猴模型中表现出良好的安全性，其显示出广泛的治疗窗口，器官毒性有限且可逆，表明在人体中具有潜在的良好的安全性特征。

对高至低CLDN18.2表达的肿瘤的治疗潜力。SKB315采用差异化载荷连接子设计和内部开发的CLDN18.2抗体，在头对头的体外研究中，与zolbetuximab相比，SKB315在多个癌症细胞系中表现出相当的CLDN18.2特异性、相当或更高的CLDN18.2亲和力和更高的增殖抑制作用。这些特征可能导致SKB315（具有高至低CLDN18.2表达）在各种临床前体内肿瘤模型中具有较强的抗肿瘤活性，表明SKB315在治疗各种CLDN18.2表达的肿瘤上具有潜力。

SKB315结构图

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

CLDN18.2 ADC ：SKB315多项实体瘤适应症，延展性强

在一系列头对头的临床前研究中，与zolbetuximab（药物代码为IMAB362）相比，如下图所示，SKB315表现出相当CLDN18.2结合特异性和相当或更高的CLDN18.2结合亲和力。

SKB315在体内表现出良好的疗效，突出表现为其在CLDN18.2+ GC PDX模型以及CLDN18.2－低GC PDX模型中的抗肿瘤活性。

此外，在与人类非常相似的非人灵长类动物模型中，以最高的非严重毒性剂量（指不会导致致命、威胁生命或不可逆转的毒性最高剂量水平）使用SKB315治疗，并无导致GI或血液学毒性，唯一可检测的毒性为可逆的胸腺淋巴细胞减少。

SKB315体外Claudin 18.1/18.2结合力及特异性

SKB315在体内活性

胃癌PDX-GA0006CLDN18.2+++iv.,BIW*4
资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

EGFR单抗：国产EGFR生物类似药市场尚为空白

EGFR是一种细胞表面受体，在多个信号通路中起着关键作用，异常激活被广泛认为是CRC、HNSCC及NSCLC等多种癌症的致癌驱动基因。因此，EGFR抑制剂成为靶向治疗的重点，而EGFR单抗是临床上验证最多的治疗方法之一。

中国EGFR单抗市场从2017年的人民币8亿元增至2021年的人民币40亿元，复合年增长率为48%。预计进入生物类似药市场及推出新款EGFR单抗后，中国EGFR单抗市场预计将于2030年达到人民币111亿元，自2021年起复合年增长率为12.1%。

目前，西妥昔单抗和尼妥珠单抗是两种在中国获得批准的EGFR单抗。中国EGFR单抗的临床开发格局以西妥昔单抗生物类似药为主，目前，西妥昔单抗生物类似药尚未获国家药监局批准，并且中国有三种西妥昔单抗生物类似药候选产品处于3期或以上。

中国获批上市EGFR

通用名	上市公司适应症	上市时间治疗线
泰欣生 (尼妥珠单抗)	Biotech Pharma NPC	2008年1月一线
爱必妥 (西妥昔单抗)	礼来公司、默克	RAS野生型mCRC 2019年6月一线
	R/M-HNSCC 和百时美施贵宝	2020年3月一线
	LA-HNSCC	2022年6月一线

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

中国正在临床开发的EGFR候选药物

通用名公司		适应症临床阶段
A140	科伦博泰	RAS野生型mCRC 3期
APZ001	安普泽生物医药	mCRC 3期
CMAB009	Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd.	RAS/BRAF 野生型 2期 mCRC

EGFR单抗：A140— 国产首个EGFR单抗生物类似药

A140 是一款EGFR单抗西妥昔单抗生物类似物的关键3期生物类似药

q 有望成为首款中国生产的西妥昔单抗生物类似物，预计2023年下半年递交NDA申请，为这种针对许多癌症的关键通路且广泛使用的疗法提供更高的可及性和可负担性。A140在一项1期试验中证明了与西妥昔单抗的药代动力学(PK)等效性，在一项关键3期试验进行了临床等效性评估。

q 作用机制：由于EGFR是多数癌症的主要致癌原因，故其已成为抗癌治疗中最具吸引力的靶点，单抗为主要疗法之一。EGFR单抗已在治疗野生型RAS基因患者中显现出良好的抗肿瘤疗效。A140通过与EGFR的胞外区结合，A140会阻断配体与受体的结合，藉此抑制EGFR配体结合活性及其下游致癌信号。A140亦通过提高内化来降低EGFR的表达，这是一个EGFR在细胞内被吞噬并最终被分解的过程。这些抑制功能会引导细胞周期停滞，阻碍肿瘤细胞分化的进程，降低促进血管生成因子的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭及转移，并通过改变促╱抗凋亡因子的平衡，促进肿瘤细胞的凋亡或程序性细胞死亡。除阻断EGFR的信号外，A140还可触发免疫抗肿瘤效应，例如ADCC、ADCP、CDC及CD8+细胞毒性T细胞介导的适应性免疫，其中NK细胞、巨噬细胞、补体及细胞毒性T细胞可识别并结合与A140结合的肿瘤细胞，致使杀死肿瘤细胞的细胞毒性信号被激活。

q 细分市场：可运用至RAS野生型mCRC、HNSCC等。 CRC是第三大常见癌症，也是中国癌症死亡的主要病因之一。RAS野生型mCRC约占mCRC案例总数的一半。LA-HNSCC及RM-HNSCC分别约占HNSCC病例总数的60%及50%。

RAS野生型mCRC患者数（例）

HNSCC患者数（例）
资料来源：科伦博泰招股书，弗若斯特沙利文，华安证券研究所

RET抑制剂：中国市场获批两款药物，5款正在研发

转染重排（RET）基因是一种调节细胞分化、生长及迁移的细胞表面信号受体，其遗传改变与约2%的人类癌症（“RET+癌症”）发病机制有关（约1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）及33%的甲状腺癌（TC），是选择性抑制RET成为了治疗RET+癌症的有潜力治疗方法。

随着2021年国家药监局批准首款选择性RET抑制剂，预计中国的选择性RET抑制剂市场规模将从2021年的人民币11.2百万元增长至2030年的人民币13亿元，自2021年起的复合年增长率为69.8%。

普吉华和Retevmo是中国目前仅有的两款获批准的选择性RET抑制剂，目前，中国还有五种选择性RET抑制剂候选药物正在进行1期以上的临床试验。中国获批上市RET 中国获批上市RET 中国正在临床开发的RET候选药物中国正在临床开发的RET候选药物

通用名	上市公司	适应症	上市时间	治疗线
普吉华 (普拉替尼)	基石药业	转移性RET融合阳性NSCLC 2021年3月		二线
	晚期或转移性融合阳性TC	晚期或转移性RETRET-突变体MTC	2022年3月	一线
		转移性RET 融合阳性 NSCLC
Retevmo (塞尔帕替尼)	礼来	患有晚期或转移性RET突变	2022年10月一线
Retevmo (塞尔帕替尼)		MTC 的成人晚期或转移性RET融合阳性

资料来源：科伦博泰招股说明书、华安证券研究所

通用名	公司	适应症	首次发布时间	临床阶段
Loxo-292 (塞尔帕替尼)	礼来公司	RET融合实体瘤、RET 突变型MTC及其他 RET活性肿瘤	2020年1月	2期
BYS10	Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd.	成人晚期实体瘤	2022年4月	1/2期
Blu-667	基石药业	成人MTC、RET融合 NSCLC及其他RET突变晚期实体瘤	2019年5月	1/2期
A400	科伦博泰	晚期RET+实体瘤	2021年7月	1/2期
HEC169096	业	广东东阳光药 NSCLC、MTC及其他实体瘤	2022年6月	1/2期

RET抑制剂：A400— —第二代选择性RET抑制剂

A400是一款1/2期二代选择性RET抑制剂，有望成为治疗NSCLC、甲状腺髓样癌(MTC)及其他RET变异患病率高的实体瘤的首款国产选择性RET抑制剂。

q 药物简介：A400采用新型专有分子结构，能够潜在解决RET抑制剂的耐药性问题，同时保持靶点选择性、疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。临床研究证明A400在晚期RET+实体瘤患者中有可观的抗肿瘤疗效，在一线及二线以上晚期RET+NSCLC患者中RP2D的ORR分别为74%及77%。值得注意的是，A400还展示了对选择性RET抑制剂耐药患者的治疗潜力，RP2D的ORR与DCR分别为43%及86%，且根据与获准的选择性RET抑制剂的非头对头交叉试验比较，A400具有差异化安全性。

q 治疗原理：A400旨在抑制RET特异性通路，潜在疗效更佳，通过对第一代选择性RET抑制剂普吉华（普拉替尼）及Retevmo（塞尔帕替尼）（截至最后实际可行日期获FDA及国家药监局批准的仅有两种选择性RET抑制剂）的关键化学组及临床表现进行全面分析。其具有针对各种RET变异的纳摩尔效力，包括介导对现有选择性RET抑制剂具有抗药性的若干突变。A400与RET的结合抑制了RET在RET+癌症中的酶活性，从而中断了RET介导致癌信号。A400的药理特性也经过优化，以促进CNS渗透，这可能使A400能够有效治疗脑转移，脑转移是RET+实体瘤的常见并发症。

q 靶点简介：RET基因是原癌基因——出现突变或重排等变异时促进癌症形成的基因。正常情况下，它能编码RET跨膜受体酪氨酸激酶，这是一种跨细胞膜存在的酶联受体，在器官发育中具有重要作用。然而，RET基因发生基因突变及融合时，会导致突变的RET蛋白在不结合配体的情况下被激活。突变的RET导致下游信号通路过度激活，造成细胞生长及肿瘤形成失控。鉴于变异的RET在癌症形成中的关键作用，RET靶向疗法已成为治疗RET+癌症颇有前景的疗法。

q 项目进度：已于2021年3月向位于英国的国际药物开发公司Ellipses授出在大中华区及部分亚洲国家之外的所有国家开发、制造及商业化A400的独家许可。基于A400在晚期RET+NSCLC患者中的良好初步结果，已完成药审中心临床谘询，并计划于2023年上半年及下半年分别启动两项针对一线及二线以上晚期RET+NSCLC患者的关键试验。

RET抑制剂：A400——第二代选择性RET抑制剂

RET变异出现在约2%的癌症中，A400首要针对最常见的NSCLC及MTC。A400针对的市场群体

RET+NSCLC约占NSCLC病例总数的1至2%。

RET突变是MTC主要驱动因素，在MTC中的发生率约为90%，且与晚期疾病及较差的临床结果相关。

中国RET+NSCLC和RET+ MTC的发病数

RET + NSCLC 现有方案：

在中国，一线治疗方案主要遵循驱动基因突变阴性晚期NSCLC推荐治疗指南，其中涉及联合或不联合抗血管生成单抗的化疗免疫疗法及联合PD-L1抑制剂治疗PD-L1+患者的单药疗法，并加入第一代选择性RET抑制剂Retevmo作为另一种一线治疗方案。二线以上治疗方案包括单药化疗、联合或不联合贝伐珠单抗的双药化疗、PD-1抑制剂单药疗法以及第一代选择性RET抑制剂普吉华和Retevmo（针对未接受一线靶向治疗的患者）。尽管两种第一代选择性RET抑制剂均表现出良好的初始治疗应答，但其治疗获益被治疗过程中获得的RET耐药性突变限制，且出现如高血压和血液学毒性等安全性问题。因此有必要开发对赋予选择性RET抑制剂耐药性的突变具有更高安全性和更好疗效的新型选择性RET抑制剂。

RET + MTC 现有方案：

尽管对普吉华及Retevmo的初始治疗应答良好，但许多患者由于肿瘤获得对这两种RET抑制剂的RET耐药性突变而最终出现疾病进展。此外，Retevmo及普吉华出现高血压及血液毒性等安全问题，限制其临床使用。这表明对安全性更高且对对赋予选择性RET抑制剂耐药性的RET耐药性突变具有更好疗效的新型选择性RET抑制剂的需求巨大。

RET抑制剂：A400——第二代选择性RET抑制剂

Ø 良好的抗肿瘤疗效，有望克服第一代选择性RET抑制剂的耐药性。根据1/2期试验初步临床数据，A400在晚期RET+实体瘤患者中表现出良好的疗效，尤其对一线及二线以上晚期RET+ NSCLC患者，其RP2D (90 mg)时的ORR分别为74%及77%。根据公开的最新非头对头数据，A400在接受一线治疗及二线以上（从未采用过选择性RET抑制剂）治疗的晚期RET+NSCLC患者中表现出初步ORR疗效，与采用第一代选择性RET抑制剂普吉华及Retevmo的疗效相当或更胜一筹。尤其是，A400采用新型专利分子结构设计以解决选择性RET抑制剂耐药性，根据1/2期试验初步临床数据，A400对选择性RET抑制剂耐药患者表现出良好临床疗效，其中RP2D时的ORR为43%，DCR为86%。

Ø 差异化安全性。与两种获批准的第一代选择性RET抑制剂相比，A400并无出现3级或以上淋巴细胞减少症及血小板减少症的发生率，且3级或以上心血管AE（如高血压）、血液学毒性及电解液异常的发生率大幅降低。

A400与同剂量的普吉华和Retevmo的耐药性对照

资料来源：科伦博泰招股书，华安证券研究所

A400、Retevmo及普吉华的3级或以上TRAE

	A400 90 mg	Retevmo 160 mg	普吉华400 mg
首选术语	QD(N=53)	BID(N=796)	QD(N=220)
严重程度		发生率
AST水平升高	1.9	11	2.3
ALT水平升高	1.9	12	2.3
贫血症	0	3.5	9
低钙血症	0	5.7	1.8
淋巴细胞降低	0	20	19
血纳降低	0	11	7
磷酸盐还原	0	不适用	11
中性粒细胞降低	o	3.2	16
腹泻	0	5	3.2
高血压	0	20	14
	1.9	不适用	8

发展战略及展望：

q 以适应症为导向快速推进肿瘤及非肿瘤产品管线商业化：

以乳腺癌（BC）为先导肿瘤适应症，全面覆盖主要乳腺癌亚型：SKB264、A166及A167（联合SKB264）；

继续开发拓展非小细胞肺癌（NSCLC）、胃肠道癌症（GC、CRC）：SKB264、A400、A166；

继续推进差异化非肿瘤药物组合：A223（JAK1/2）

q 夯实全面一体化的创新能力：

研发创新：(i)进一步优化Payload/linker技术，以巩固ADC平台能力；(ii)开发配备双靶向抗体的bsADC，以提供增强的临床获益；(iii)开发其他新型ADC设计，如iADC、RDC、双载荷ADC；及(iv)开发具有非细胞毒性有效载荷的ADC以靶向非肿瘤疾病。除开发新型药物偶联形式外，我们正在探索PROTAC技术，一种生成小分子的创新方法，具有诱导靶蛋白降解的潜力。

产能建设：将继续扩建cGMP设施，以支持接近商业化产品的预期商业化。对于细胞培养及纯化设施，计划安装2,000升的一次性生物反应器，将总内部产能增至6,000升。将通过扩大内部产能及通过与业内知名CMO合作，不断增强我们的生产能力。

商业化：积极招聘具有强大肿瘤学背景的人才，计划在2023年底前建立一支成熟商业化团队，监督及协调A167的销售及营销，以及SKB264和A166的上市前准备工作。

q 继续寻求及深化战略合作伙伴关係以扩展我们技术平台的潜力及最大化我们管线产品的价值。

风险提示

政策不确定性

新药研发风险

q 审批进度不及预期

竞争格局变化

重要声明

分析师声明

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本报告仅向特定客户传送，未经华安证券研究所书面授权，本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品，或再次分发给任何其他人，或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。如欲引用或转载本文内容，务必联络华安证券研究所并获得许可，并需注明出处为华安证券研究所，且不得对本文进行有悖原意的引用和删改。如未经本公司授权，私自转载或者转发本报告，所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。

投资评级说明

以本报告发布之日起6个月内，证券（或行业指数）相对于同期沪深300指数的涨跌幅为标准，定义如下：

行业评级体系

增持：未来 6 个月的投资收益率领先沪深 300 指数 5%以上；

中性：未来 6 个月的投资收益率与沪深 300 指数的变动幅度相差-5%至 5%;

减持：未来 6 个月的投资收益率落后沪深 300 指数 5%以上;

公司评级体系

买入：未来6-12个月的投资收益率领先市场基准指数15%以上；

增持：未来6-12个月的投资收益率领先市场基准指数5%至15%；

中性：未来6-12个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差-5%至5%；

减持：未来6-12个月的投资收益率落后市场基准指数5%至15%；

卖出：未来6-12个月的投资收益率落后市场基准指数15%以上

无评级：因无法获取必要的资料，或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件，或者其他原因，致使无法给出明确的投资评级。市场基准指数为沪深300指数。

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新股系列专题报告（十三）：下一代ADC龙头

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主要观点：布局九年，下一代ADC制药龙头

核心观点：

q 新一代技术差异化ADC：

q ADC平台化研发实力：

q 跨国药企重磅合作背书：

q Pharma平台加速孵化上市：

风险提示：

目录

目录

公司概览：全球ADC先锋及领先开发商

股权架构：架构清晰，受资本青睐

高管团队：兼具药企实业研发管理及商业运营实力

核心竞争力：研发生产、质控及商业化于一体的创新能力

研发

核心竞争力：大小分子模块及ADC成药多研发平台

在研管线：肿瘤免疫布局差异化靶点，多项处临床阶段

目录

市场规模：2030将成为全球638亿美元，中国689亿元大市场

药物设计：早期设计影响药代药效，模块化设计多项择优

药物特征：ADC大小分子多模块结构，靶向性及细胞毒性兼具

ADC药物的优势

研发方向：未来聚焦扩大适应症及前线用药

ADC药物研发企业的未来研发方向

目录

TROP2 ADC：全球市场逐渐起步，中国市场尚未开垦

TROP2 ADC：多癌种阳性表达，适应症广泛

TROP2 ADC：全球一款获批上市，博泰进度领先国内首家

TROP2 ADC：全球一款获批上市，博泰进度领先国内首家

TROP2 ADC：SKB264国产FIC疗效渐显、安全性高

TROP2 ADC：SKB264联用ORR可达85.7%

HER2 ADC： 2030年国内市场将达84亿人民币

HER2 ADC：已上市Kadcyla、爱地希及新获批Enhertu

HER2 ADC：在研9款已进入2期，ADC主要竞争地

中国正在临床开发的HER2ADC候选药物

HER2 ADC ：A166临床2期阶段差异化产品

HER2 ADC：A166胃肠道安全性优势，不耐受患者替代选择

HER2 ADC ：A166乳腺癌、胃癌、结直肠癌临床有序推进

CLDN18.2 ADC：对应大癌种适应症，ADC下一城

CLDN18.2 ADC ：SKB315多项实体瘤适应症，延展性强

SKB315 是一款靶向晚期实体瘤的新型CLDN18.2 ADC。

SKB315竞争优势

CLDN18.2 ADC ：SKB315多项实体瘤适应症，延展性强

EGFR单抗：国产EGFR生物类似药市场尚为空白

EGFR单抗：A140— 国产首个EGFR单抗生物类似药

A140 是一款EGFR单抗西妥昔单抗生物类似物的关键3期生物类似药

RET抑制剂：中国市场获批两款药物，5款正在研发

RET抑制剂：A400— —第二代选择性RET抑制剂

RET抑制剂：A400——第二代选择性RET抑制剂

RET变异出现在约2%的癌症中，A400首要针对最常见的NSCLC及MTC。A400针对的市场群体

RET + NSCLC 现有方案：

RET + MTC 现有方案：

RET抑制剂：A400——第二代选择性RET抑制剂

发展战略及展望：

q 以适应症为导向快速推进肿瘤及非肿瘤产品管线商业化：

q 夯实全面一体化的创新能力：

风险提示

重要声明

分析师声明

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投资评级说明

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